Молодежный инновационный вестник

2415-7805

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации

10715

Conference Proceedings

Features of reactivity of placental immunocompetent cells in the pathogenesis of chronic placental insufficiency (literature review)

Aseev

Alexandr Vadimovich

al-aseev@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-4033-516XTarasov

Pavel Ivanovich

pashatarasov04@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0002-2484-2918Shishkina

Victoria Victorovna

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Histology, Director of the Research Institute of Experimental Biology and Medicine of the N. N. Burdenko VSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation4128069@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9185-4578Selyavin

Stanislav Sergeevich

Candidate of Medical Sciences, assistant of the Department of Histology4128069@gmail.com

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko

25042025

14S1225230

10032025

21032025

2025

In 2014, WHO adopted the global action plan "Every Newborn" (ENAP), which is a strategic action map to reduce preventable neonatal mortality and stillbirth, as well as to reduce maternal mortality and morbidity. According to the World Health Organization, in 2020, the proportion of babies born prematurely ranged from 4% to 16%, depending on the country. At the current stage of development of obstetrics and gynecology, special attention is paid to chronic placental insufficiency, due to the high frequency of detection, as well as due to various complications, for example: chronic hypoxia, fetal hypotrophy, premature detachment of the normally located placenta. Fetal hypotrophy caused by placental insufficiency is considered as the cause of perinatal death, somatic and infectious morbidity of newborns. Further consequences are expressed in the form of violations of the physical and psychomotor development of the child. Chronic placental insufficiency includes a symptom complex in which fetal and placental disorders are detected caused by any maternal diseases and obstetric complications. The complex interaction of immunocompetent cells from the maternal organism and the fetus allows for the necessary processes of embryogenesis. The review examines some markers of chronic placental insufficiency and the mechanisms of their regulatory influence.

chronic placental insufficiencymacrophageslymphocytesmast cellsvasculogenesis

хроническая плацентарная недостаточностьмакрофагилимфоцитытучные клеткиваскулогенез

Актуальность. Плацентарная недостаточность ассоциирована со многими осложнениями беременности и носит мультифакториальный характер, представляя собой сложную сеть взаимодействий, которая влияет на хрупкий баланс, необходимый для оптимального развития плода. Основным фактором развития плацентарной недостаточности является маточно-плацентарная гипоксия [1, 2]. Во время плацентации происходит формирование жизненно важной сосудистой сети плаценты, которая способствует обмену питательными веществами и газами системы мать-плацента-плод, а также формирует компоненты гематоплацентарного барьера. Любое нарушение этого процесса может привести к недостаточному снабжению плаценты кислородом и, как следствие, к плацентарной недостаточности и связанными с ней, осложнениями беременности [1-3]. Вместе с развивающимися гипоксическими явлениями в плаценте также изменяется реактивность иммунокомпетентных клеток. Естественные киллеры, или так называемые NK-клетки, являются самой значительной в количественном соотношении клеточной популяцией, а именно иммунокомпетентных, которые локализуемые в маточно-плацентарной области [4]. Продуцируемые макрофагами, а вместе с ними и другими иммунными клетками, эндогенные медиаторы межклеточного взаимодействия (цитокины) выполняют роль проводников в формирующихся воспалительных процессах и иммунных ответах в системе мать-плацента-плод, которые будут проходить с нарушением морфологических и функциональных особенностей цитоплазматических мембран, энергетического обмена, резким истощением защитного клеток [4, 5]. Цель работы. Обсудить особенности реактивности иммунокомпетентных клеток плаценты в патогенезе хронической плацентарной недостаточности. Материалы и методы исследования. Проведен обзор литературных источников в основных российских и зарубежных базах данных в области здравоохранения и социальных наук: eLibrary, КиберЛенинка, PubMed по ключевым словам - плацентарная недостаточность, макрофаги, лимфоциты, тучные клетки, васкулогенез. Анализ данных проводился за 5-ти летний период, с 2018 по 2025 год. Проанализированные источники вошли в данный обзор литературы. Результаты исследования. Маточно-плацентарная гипоксия ассоциирована с дисфункцией плаценты на ранних сроках беременности и нарушением ее ангиогенеза на более поздних сроках. Наряду с характерными местными плацентарными нарушениями нередко присоединяются и системные: повышение системного сосудистого сопротивления, развитие эндотелиальной дисфункции и активация системы свертывания крови [3]. Децидуальная оболочка представляет собой специализированный функциональный слой эндометрия слизистой оболочки матки, который претерпевает изменения под воздействием прогестерона в результате наступления беременности. Термин децидуальная происходит от латинского deciduous, что означает опадать или сходить, в связи с тем, что децидуальная оболочка отторгается после родов, когда происходит отделение плаценты [2]. Клеточный состав децидуальной оболочки имеет свои особенности и включает стромальные клетки, трансформировавшиеся из фибробластов, железы и иммунные клетки, в основном клетки врождённого иммунитета, в том числе NK-клетки и макрофаги, а также клетки адаптивного иммунитета, в том числе T-клетки и дендритные клетки [2]. Важное значение успешной плацентации имеет активное состояние иммунной толерантности матери, опосредованное регуляторными T-клетками с фенотипом CD4+. Т-регуляторные клетки CD4+ взаимодействуют с клетками врождённого иммунитета, которые присутствуют в децидуальной оболочке во время имплантации, а именно с макрофагами, дендритными клетками, с NK-клетками [6, 7]. Данный компартмент клеток врождённого иммунитета приобретает противовоспалительные фенотипы в ответ на опосредованную T регуляторными клетками модуляцию, действующую совместно с прогестероном и уникальными сигналами, исходящими от трофобласта. Фенотипы клеток, настроенные должным образом способствуют развитию плаценты, выделяя факторы роста и изменяя кровеносную систему матки для поддержки инвазии трофобласта. Итогом данного взаимодействия является формирование многоуровневой и взаимодополняющей защиты системы мать-плацента - плод от повреждений, вызванных воспалительными агентами и иммунными клетками [5]. Следует также иметь в виду тот факт, что уровень регуляторных Т-клеток во время беременности меняется, достигая пика во втором триместре, а к концу беременности снижается [6]. Недостаточное количество CD4+ или их неадекватная функциональная компетентность могут быть связаны с идиопатическим бесплодием и повторным выкидышем, а также с более поздними осложнениями беременности, которые являются следствием плацентарной недостаточности. Макрофаги являются второй по величине группой иммунных клеток и составляют 20 процентов от общего числа лейкоцитов на границе между матерью и плодом. Важной отличительной чертой клеток является пластичность и поляризация, то есть свойство обуславливающее формирование как про-, так и противовоспалительных эффектов [8, 9]. На основании секреции цитокинов, экспрессии хемокинов и цитофункциональных особенностей макрофаги можно разделить на два фенотипических подтипа: классически активированные макрофаги (M1-макрофаги) и альтернативно активированные макрофаги (M2-макрофаги). Макрофаги M1 можно охарактеризовать по некоторым маркерам клеточной поверхности, как CD80, CD86 и HLA-DR, в то время CD163, CD206 и CD20 позитивными являются макрофаги M2 типа [10, 11]. Макрофаги, располагающиеся в соединительной ткани децидуальной оболочке, формируют специфический фенотип, играющий ведущую роль в формировании местного иммунитета, а также в непосредственном развитии плаценты как органа, и в толерантности к полуаллогенному трофобласту. Различные отклонения в процентном соотношении или функциональной активности децидуальных клеток может привести к нарушениям протекания беременности, даже до её прерывания. Если у беременной снижен общий иммунитет, то децидуальные макрофаги реализуют различные иммунные реакции, тем самым играют значительную роль в формировании будущих клеточных иммунных реакциях. Стоит при этом отметить непосредственную близость данных клеток к объекту реакции. Далее идет клеточная популяция макрофагов, которые будут находиться непосредственно на границе мать-плод. Данные макрофаги локализуются в ворсинах хориона, имеют CD68+ фенотип и их принято называть клетками Кащенко-Гофбауэра. Они имеют плодное происхождение [8, 9]. Thomas J.R. с соавторами провели исследование плаценты рожениц с доношенной беременностью. Целью данной работы было обнаружению качества экспрессии CD68+ клеток-макрофагов. Рожениц разделили на две группы: первые составили контрольную группу - 50 рожениц с физиологической беременностью; вторые сформировали экспериментальную группу, в которую вошли 125 рожениц с ПН. При анализе иммуногистохимического исследования было выявлено, что клетки плаценты дают CD-68-позитивное мембранное окрашивание. Экспрессия CD-68-позитивных плацентарных макрофагов у пациенток с ПН выше, чем у пациенток с физиологической беременностью [10]. Количество данных клеток могло быть до 40 % от числа нетрофобластных клеток. Данные изменения формировались в период 4-20 недели гестации. При этом, в самые ранние сроки беременности, макрофаги ворсин хориона являются единственно значимой клеточной популяцией в строме ворсин. Клетки Кащенко-Гофбауэра имеют способность стимулировать пролиферацию лимфоцитов матери in vitro. За счет данной функции принимают участие в защитных реакциях в плаценте при проникновении различных патогенов [12, 13]. В отечественной статье 2022 года [14] описано, что у женщин обследуемых групп содержание классически активированных и промежуточных моноцитов, экспрессирующих скавенджер рецептор CD163 (так называемые рецепторы-мусорщики), не имело статистически значимой разницы. Однако содержание альтернативно активированных моноцитов, экспрессирующих скавенджер рецептор CD163, у женщин с недоношенной беременностью количественно отличалось от тех же показателей при нормальной беременности. В свою очередь, содержание альтернативно активированных моноцитов, экспрессирующих скавенджер рецептор CD163 в периферической крови может быть использовано в качестве факторов, предупреждающих риски самопроизвольных выкидышей [14].Также в свою очередь показатели CD-163 позитивных макрофагов (М2) принимают активное участие в ограничении воспалительного и иммунного ответа и пролонгации беременности на всех сроках, а также активное участие М2 макрофагов в ограничении воспалительного и иммунного ответа. Предполагается, что данная функция реализуется благодаря повышению продукции противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10, IL-10), и в то же время снижению выработки провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, IFN и TNF). Показатели CD-68 позитивных макрофагов (М1) обладают цитотоксической, антимикробной активностью и опосредованной продукцией провоспалительных цитокинов, и в то же время избыточная активность М1 макрофагов оказывает тканедеструктивный эффект, что способствует дородовому излитию околоплодных вод [12]. Ряд исследователей показал положительную связь между экспрессией CD68 и формированием микрососудов и обратную линейную зависимость между экспрессией CD163 и плацентарной недостаточностью. Совместная локализация CD163 и мембранного белка клеточной адгезии CD34 может указывать на компенсаторную роль распределения CD163, участвующего в стимулировании неоваскуляризации [12]. Научные исследования последних лет доказывают уникальность плаценты как органа нейроэндокринноиммунным регуляции, клетки которого продуцируют различные биологически активные вещества. Мелатонин и его метаболиты, продуцируемые плацентарными компонентами, предотвращают процессы перекисного окисления липидов и апоптоз клеток. Рецепторы мелатонина 1A и 1B локализованные в ворсинчатых трофобластических клетках значительно в меньшей степени экспрессируются в плацентарной ткани в случае, если беременность осложняется плацентарной недостаточностью, проявляющейся синдромом ограничения внутриутробного роста плода. Кроме того, отмечается снижение концентрации мелатонина и в пупочной крови у плодов с задержкой роста [15]. Тучные клетки (ТК) имеют миелоидное происхождение и известны как ключевые участники аллергических реакций, однако, важность регуляторного влияния ТК установлена и для развития иммунного ответа, возникновения некоторых аутоиммунных заболеваний, поддержания тканевого гомеостаза, формирования иммунотолерантности и метастазирования злокачественных опухолей [16]. ТК присутствуют в эндометрии женщин в различных количествах в зависимости от возраста, фазы маточного цикла, наличия беременности.Вне беременности ТК участвуют в циклических преобразованиях слизистой оболочки матки.В начале беременности они стимулируют процесс ремоделирования спиральных артерий, выработку фактора, ингибирующего лейкемию, который является основным фактором имплантации, и способствуют формированию иммунотолерантного состояния матери по отношению к плоду.Акушерские осложнения сопровождаются различным содержанием ТК, что связано с разным генезом заболеваний. Низкое количество ТК связано с нарушением имплантации и развитием ранней преэклампсии, наоборот, повышенное содержание ТК наблюдается при наличии патологической воспалительной реакции, сопровождающей позднюю преэклампсию. Экзосомальная микроРНК miR-181a-5p, вырабатываемая тучными клетками, регулирует жизнеспособность, миграцию и инвазию клеток трофобласта. Так, экзосомы тучных клеток снижали жизнеспособность, миграцию и инвазию клеток трофобласта, подавляли экспрессию белков YY1, N-кадгерина, виментина и MMP-9 и повышали экспрессию белка E-кадгерина [17]. Васкулогенез фетальных капилляров происходит в конце третьей недели гестации. В пределах ворсинок клетки мезенхимы дифференцируются в гемангиобласты, а затем часть из них дифференцируется в эндотелиальные клетки, образующие примитивную сосудистую сеть. В дальнейшем формируется зрелая сеть сосудов путем образования новых и ремоделирования существующих сосудов, что происходит, в основном, за счет процессов ангиогенеза и апоптоза. Дифференцировка находится под контролем ростовых факторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов, васкулотропин) и bFGF (фактор роста фибробластов) и их рецепторов VEGF-R и FGF-R, реализующих также формирование и стабилизацию первичных сосудов. Эти же маркеры действуют на эндотелиальные клетки через соответствующие рецепторы, а также ангиопоэтинов Ang-1 и Ang-2, действующих через рецепторы Tie-1 и Tie-2. Совокупность перечисленных факторов сопутствуют уже дальнейшей более зрелой сосудистой дифференцировке [18]. Эндотелиальные клетки сосудов матери являются важной мишенью для факторов, вызывающих преэклампсию, и развитие эндотелиальной дисфункции связано, в том числе с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы матери, а также с нарушениями сердечно-сосудистой и мозговой деятельности как у матери, так и у плода. Основная физиологическая функция эндотелиоцитов заключается в поддержании функции сосудов в ответ на гемодинамические изменения и состав крови и обеспечении физического барьера, регулирующего перемещение белков, воды, ионов и клеток [4]. Следует также отметить, что индуктором синтеза VEGF является эндогенный NO. Имеются сведения, что эндогенный NО может либо угнетать, либо активировать индубельный гипоксией ген фактора VEGF в зависимости от редокс-состояния клетки. Фактор роста плаценты (PlGF) относится к подсемейству VEGF по своей химической структуре наполовину идентичный фактору роста эндотелия сосудов. Обе его изоформы (PlGF -1 и PlGF-2), действие которого связано со способностью связываться с рецепторами VEGF flt-1. Реализация эффектов обеспечивает пролиферацию вневорсинчатого трофобласта и регуляцию плацентарного ангиогенеза. Максимальное значение PlGF наблюдается с конца I cеместра до середины второго, он обеспечивает рост плаценты и увеличения объема плацентарного кровообращения [18]. Примечательно, что при отсутствии VEGF-A, а соответственно при отсутствии нормального васкулогенеза плаценты, у эмбриона не формируются кровяные островки, эндотелиоциты и первичные кровеносные сосуды. Делеция же даже одной аллели гена, ответственного за синтез VEGF-A, приводит к гибели эмбриона. Трансгенная инактивация обеих аллелей уже у VEGF-C также ведет к внутриутробной гибели плода. При этом концентрация VEGF рассматривается как ранний маркер плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода (СЗРП). Определение уровня VEGF в сыворотке крови может стать дополнительным критерием в комплексном подходе к диагностике СЗРП [18]. Синтезируемые плацентой низкомолекулярные гепарины вызывают снижение секреции VEGF и рост продукции sVEGFR-1, индуцируя тем самым антиангиогенное состояние в плацентарной ткани. Вышеперечисленное закладывает основу неполноценной плацентации с угнетением ангиогенеза. Такие изменения ангиогенеза могут объяснить невозможность низкомолекулярных гепаринов предотвратить в ряде случаев неблагоприятные исходы (гестоз, СЗРП) поздних сроков беременности [17]. Заключение. Плацента как провизорный орган является уникальным объектом для исследования, так как обеспечивает гармоничные взаимодействия между тканями матери и плода. Анализ научной литературы показал значимость иммунных клеток в успешной имплантации, формировании и поддержании связи между матерью и плодом. Понимание того, как врождённая и адаптивная иммунные системы работают вместе, обеспечивая толерантность между плодом и матерью, имеет решающее значение для разработки новых терапевтических подходов к тактике ведения беременных с хронической плацентарной недостаточностью.

1. Bu C, Wang Z, Ren Y, Chen D, Jiang SW. Syncytin-1 nonfusogenic activities modulate inflammation and contribute to preeclampsia pathogenesis. Cell Mol Life Sci. 2022 May 10;79(6):290. doi: 10.1007/s00018-022-04294-2.

2. Акушерство : национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - 2-е изд. , перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 1080 с. - (Серия "Национальные руководства"). - 1080 с. (Серия "Национальные руководства") - ISBN 978-5-9704-6632-2.

3. Клинические рекомендации «Признаки внутриутробной гипоксии плода, требующие предоставления медицинской помощи матери», 2023-2024-2025 (16.08.2023) – Утверждены Минздравом РФ.

4. Deer, E., Herrock, O., Campbell, N. et al. The role of immune cells and mediators in preeclampsia. Nat Rev Nephrol 19, 257–270 (2023). https://doi.org/10.1038/s41581-022-00670-0).

5. Wang F, Qualls AE, Marques-Fernandez L, Colucci F. Biology and pathology of the uterine microenvironment and its natural killer cells. Cell Mol Immunol. 2021;18(9):2101-2113. doi: 10.1038/s41423-021-00739-z

6. Moldenhauer LM, Hull ML, Foyle KL, McCormack CD, Robertson SA. Immune-Metabolic Interactions and T Cell Tolerance in Pregnancy. J Immunol. 2022. 15;209(8):1426-1436. doi: 10.4049/jimmunol.2200362. PMID: 36192117.

7. Meister, S.; Hahn, L.; Beyer, S.; Mannewitz, M.; Perleberg, C.; Schnell, K.; Anz, D.; Corradini, S.; Schmoeckel, E.; Mayr, D.; et al. Regulatory T Cell Apoptosis during Preeclampsia May Be Prevented by Gal-2. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1880. https://doi.org/10.3390/ijms23031880

8. Reyes L, Wolfe B, Golos T. Hofbauer Cells: Placental Macrophages of Fetal Origin. Results Probl Cell Differ. 2017;62:45-60. doi: 10.1007/978-3-319-54090-0_3. PMID: 28455705.

9. Bezemer RE, Faas MM, van Goor H, Gordijn SJ, Prins JR. Decidual macrophages and Hofbauer cells in fetal growth restriction. Front Immunol. 2024;15:1379537. 2024. doi:10.3389/fimmu.2024.1379537

10.

10. Thomas JR, Appios A, Zhao X, et al. Phenotypic and functional characterization of first-trimester human placental macrophages, Hofbauer cells. J Exp Med. 2021;218(1):e20200891. doi:10.1084/jem.20200891

11.

11. Воронцова З.А., Жиляева О.Д., Шишкина В.В., Золотарева С.Н., Самойленко Т.В., Горюшкина Е.С., Антакова Л.Н. Гистологическая характеристика плацент при острой генитальной герпес-вирусной инфекции. Журнал анатомии и гистопатологии. 2023;12(1):20-28. https://doi.org/10.18499/2225-7357-2023-12-1-20-28 Vorontsova Z.A., Zhilyaeva O.D., Shishkina V.V., Zolotareva S.N., Samoilenko T.V., Goryushkina E.S., Antakova L.N. Histological Properties of Placentas in Acute Herpes Simplex Virus Infection Affecting Genitals. Journal of Anatomy and Histopathology. 2023;12(1):20-28. (In Russ.) https://doi.org/10.18499/2225-7357-2023-12-1-20-28

12.

12. Lasch M, Sudan K, Paul C, et al. Isolation of Decidual Macrophages and Hofbauer Cells from Term Placenta-Comparison of the Expression of CD163 and CD80. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6113. Published 2022 May 30. doi:10.3390/ijms23116113

13.

13. Huang X, Lin Z, Zheng ZM, et al. A Hypoxia-Decidual Macrophage Regulatory Axis in Normal Pregnancy and Spontaneous Miscarriage. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9710. Published 2024 Sep 8. doi:10.3390/ijms25179710

14.

14. Фарзалиева А.В., Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю. CD163 положительные альтернативно активированные моноциты как маркер раннего выкидыша. Акушерство и гинекология. 2022; 8: 71-75. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.71-75

15.

15. Joseph TT, Schuch V, Hossack DJ, Chakraborty R, Johnson EL. Melatonin: the placental antioxidant and anti-inflammatory. Front Immunol. 2024;15:1339304. doi: 10.3389/fimmu.2024.1339304. PMID: 38361952; PMCID: PMC10867115.

16.

16. Atiakshin, D.; Kostin, A.; Volodkin, A.; Nazarova, A.; Shishkina, V.; Esaulenko, D.; Buchwalow, I.; Tiemann, M.; Noda, M. Mast Cells as a Potential Target of Molecular Hydrogen in Regulating the Local Tissue Microenvironment. Pharmaceuticals 2023, 16, 817. https://doi.org/10.3390/ph16060817

17.

17. Wang Y, Chen A. Mast cell-derived exosomal miR-181a-5p modulated trophoblast cell viability, migration, and invasion via YY1/MMP-9 axis. J Clin Lab Anal. 2022;36(7):e24549. doi: 10.1002/jcla.24549. Epub 2022 Jun 13. PMID: 35698293; PMCID: PMC9280008

18.

18. Song W, Guo Q, Puttabyatappa M, et al. FGR-associated placental insufficiency and capillary angiogenesis involves disruptions in human placental miRNAs and mRNAs. Heliyon. 2024;10(6):e28007. 2024. doi:10.1016/j.heliyon.2024.e28007