Молодежный инновационный вестник

2415-7805

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации

10655

Conference Proceedings

A New Method of Desensitization in Organ Transplantation – Use of Imlifidase

Gusev

Илья Vladimirovich

ilagusev67882@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0002-1271-2198Voronova

Anna Alexandrovna

voronova.anna1505@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0009-7155-8590

Burdenko Voronezh State Medical University

25042025

14S1336340

07032025

11032025

2025

Introduction. Hydronephrosis associated with uropelvic junction anomalies (UPJHN) is a pathological condition leading to progressive urinary outflow obstruction and renal tissue atrophy, which can result in chronic kidney failure and various complications. Early diagnosis and timely intervention are crucial for preventing complications such as urinary tract infections, pyelonephritis, and renal hypertension. The aim of this study is to analyze the clinical presentation and symptoms of hydronephrosis caused by uropelvic junction anomalies, as well as to review modern diagnostic and treatment methods, including surgical intervention. The study utilizes data from relevant scientific publications, prenatal ultrasound screenings, and clinical observations, which help in developing effective patient management algorithms. Hydronephrosis in UPJHN can be asymptomatic or present with symptoms such as urinary tract infections, abdominal pain, hematuria, and elevated blood pressure. In severe cases, progression of kidney failure and development of urosepsis are observed, requiring surgical correction. Treatment includes conservative observation with regular monitoring and surgical intervention when indicated. Early diagnosis and timely surgical intervention are essential measures to prevent irreversible renal tissue changes and preserve kidney function.

Imlifidasekidney transplantationdonor-specific antibodiesantibody-dependent rejectiondesensitizationHLA incompatibilityimmunoglobulin Gimmunosuppressionimmunological risk

Имлифидазатрансплантация почкидонор-специфические антителаантителозависимое отторжениедесенсибилизацияHLA-несовместимостьиммуноглобулин Gиммуносупрессияиммунологический риск

Введение.Трансплантология это раздел медицины, занимающийся пересадкой органов, тканей и клеток, включая вопросы их консервации, иммунологической совместимости и предотвращения отторжения трансплантата. Она играет решающую роль в лечении пациентов с терминальной органной недостаточностью, обеспечивая значительное улучшение качества и продолжительности жизни. Ежегодно в мире выполняется более 150 000 трансплантаций органов, из которых около 80 000 приходится на пересадку почки. Несмотря на достижения в области иммуносупрессии и хирургических техник, процент неблагоприятных исходов остается высоким. Острая реакция отторжения развивается у 1020% пациентов в течение первого года после трансплантации, а отторжение, опосредованное антителами (ABMR), отмечается у 3050% реципиентов с высоким уровнем донор-специфических антител (DSA). Хроническая дисфункция трансплантата, вызванная как иммунологическими, так и неиммунологическими факторами, приводит к потере органа в течение 10 лет у 4050% реципиентов почечного трансплантата, при этом пятилетняя выживаемость трансплантированной почки варьирует от 60% до 90%. Имлифидаза новый фермент, полученный из Streptococcus pyogenes, обладающий способностью расщеплять все подклассы человеческого IgG. Это делает его перспективным средством для десенсибилизации HLA при трансплантации почки и лечения отторжения, опосредованного антителами. Клинические исследования подтвердили, что имлифидаза быстро разрушает донор-специфические анти-HLA антитела, облегчая проведение HLA-несовместимой трансплантации. На основании этих данных Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставило условное одобрение препарата для десенсибилизации реципиентов почечных трансплантатов от умерших доноров с положительной перекрестной пробой. Практическое применение имлифидазы требует учета ряда факторов, включая кинетику восстановления донор-специфических антител после введения, оптимальное время назначения дополнительных терапевтических моноклональных и поликлональных антител IgG, а также возможное влияние препарата на анализы перекрестной совместимости. Эти аспекты имеют решающее значение для эффективного использования имлифидазы в клинической трансплантологии, обеспечивая возможность трансплантации у высокосенсибилизированных пациентов с высоким иммунологическим риском[1]. Целью работыявляется сбор и анализ научных исследований о перспективе применения имлифидазы в трансплантологии. Материалы и методы исследования.Поиск и анализ современных публикаций по данной теме. Результаты исследования.Для глубокого понимания механизма действия имлифидазы необходимо прежде всего исследовать процесс отторжения трансплантата, на который она оказывает свое влияние. Отторжение трансплантата, опосредованное иммуноглобулином G (IgG), представляет собой антителозависимый процесс, характеризующийся повреждением сосудов трансплантата и дисфункцией органа. Основной механизм связан с наличием донор-специфических антител (DSA) класса IgG, которые распознают антигены HLA эндотелия сосудов трансплантата и запускают каскад иммунных реакций. Связывание IgG с антигенами активирует классический путь комплемента, что приводит к образованию мембраноатакующего комплекса (MAC), повреждению эндотелиальных клеток и воспалению. В дополнение к комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC), IgG участвуют в антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), привлекая NK-клетки, макрофаги и нейтрофилы, которые высвобождают проапоптотические медиаторы, способствуя повреждению трансплантата. В результате этих процессов развивается эндотелиит, микроангиопатия и тромбоз сосудов, что приводит к острому или хроническому антителозависимому отторжению (ABMR), сопровождающемуся прогрессирующей дисфункцией трансплантата и его возможной утратой. Механизм действия имлифидазы основан на протеолитическом расщеплении тяжелых цепей всех подклассов IgG, что приводит к потере их эффекторных функций. В результате инактивации IgGустраняется их способность опосредовать комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), что критически важно в предотвращении антителозависимого отторжения трансплантата. После внутривенного введения имлифидаза быстро инактивирует циркулирующие IgG, обеспечивая их полное устранение из плазмы крови в течение 46 часов. Помимо плазменного пула, фермент расщепляет внесосудистые IgG, что делает его эффективным средством для десенсибилизации у пациентов с высоким титром донор-специфических антител (DSA). Препарат обеспечивает возможность проведения HLA-несовместимой трансплантации почки за счет временного снижения концентрации DSA, снижая риск гиперакутного и острого антителозависимого отторжения. Фармакокинетические исследования показали, что пиковый эффект препарата сохраняется в течение 624 часов, после чего начинается постепенное восстановление концентрации IgG в крови. Эндогенный синтез IgG возобновляется через 23 дня, а через 23 недели IgG вновь становятся преобладающей фракцией иммуноглобулинов, хотя их общий уровень остается ниже физиологической нормы на протяжении как минимум двух месяцев. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность имлифидазы при использовании у высокосенсибилизированных пациентов, ожидающих трансплантацию. Ее применение позволяет оперативно устранить DSA, обеспечивая возможность проведения трансплантации органов в условиях иммунологической несовместимости. Лорант и соавт. представили результаты исследования фазы 2, оценивающего безопасность, иммуногенность, фармакокинетику и эффективность имлифидазы у высокосенсибилизированных пациентов с пятой стадией ХБП. В исследовании приняли участие 8 пациентов с средним cPRA 64%, которым вводились две возрастающие дозы препарата в течение двух дней. Все пациенты продемонстрировали деградацию IgG с уровнем сывороточного IgG 1% в течение 48 часов, сохранявшимся до 7-го дня. Значения MFI для анти-HLA антител классов I и II значительно снизились. Антитела к IdeS появились через неделю, достигнув пика через 2 недели. Один пациент, у которого была предложена трансплантация почки от умершего донора, прошел успешную трансплантацию после применения имлифидазы, что позволило устранить анти-HLA антитела и провести трансплантацию при положительной перекрестной пробе. Исследование показало, что имлифидаза эффективна, безопасна и хорошо переносится у сенсибилизированных пациентов, обеспечивая 7-дневное временное окно для успешной трансплантации почки от HLA-несовместимого донора[2]. Однако эффект препарата носит временный характер, что требует строгого контроля за динамикой восстановления антител и своевременной коррекции иммуносупрессивной терапии для предотвращения реакции отторжения. Никаких серьезных побочных реакций не наблюдалось, и у всех реципиентов трансплантат функционировал в среднем через 235 дней наблюдения. По мнению авторов, имлифидаза является новым эффективным вариантом десенсибилизации, который дает пациентам шанс на спасительную пересадку почки[3].Исследование показало, что имлифидаза эффективна при десенсибилизации; 24/25 пациентов перенесли успешную трансплантацию почки; после 6 месяцев наблюдения средний показатель eGFR составил 58 30 мл/мин/1,73 м2[4]. Поддерживающая иммуносупрессия включала такролимус, ММФ и глюкокортикостероиды, а для профилактики инфекций пациенты получали антибактериальную терапию до нормализации уровней IgG. DSA появились снова на 314-й день после введения имлифидазы у всех, кроме двух реципиентов. Выживаемость пациентов через 6 месяцев составила 100%, а трансплантата 88,9%. Два пациента потеряли трансплантат из-за первичной нефункциональности (не ABMR). Ранняя ABMR была диагностирована у 7 пациентов в течение 219 дней после трансплантации, лечение включало стандартную терапию и дополнительные препараты (ритуксимаб, экулизумаб, бортезомиб). Через 6 месяцев у 10 реципиентов была проведена повторная биопсия почки, из которых у 7 были выявлены DSA (MFI 800018000). Два случая активного ABMR и один хронический ABMR были зарегистрированы, остальные биопсии не показали признаков ABMR. Средняя СКФ у реципиентов с активным трансплантатом через 6 месяцев составила 47 мл/мин/1,73 м. Авторы подчеркивают эффективность имлифидазы в сенсибилизации пациентов с высокой чувствительностью и успешной трансплантации[5]. Существует несколько побочных явлений, связанных с применением имлифидазы, которые необходимо учитывать при ведении пациентов и которые требуют дальнейших решений. Одним из них является быстрое повторное появление DSA, что создает риск отторжения, опосредованного антителами, и, как следствие, усиление иммуносупрессии, что, в свою очередь, может повлечь за собой риск инфекций и других осложнений. Поэтому отбор пациентов для лечения имлифидазой должен быть крайне тщательным и не включать пожилых пациентов и пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями (диабет, атеросклероз, запущенные сердечно-сосудистые заболевания). Вторая проблема быстрое развитие антител к Ides, что исключает повторное применение имлифидазы. Лорант и др[2].в своем исследовании сообщили об увеличении концентрации IgG к IdeS на 7-й день после лечения у всех пациентов. Пиковая концентрация в сыворотке наблюдалась на 14-й день. Существенные индивидуальные различия наблюдались в величине ответа анти-IdeS, со средней пиковой концентрацией 875 мг/л, варьируясь от 190 до 1000 мг/л. На 64-й день средняя концентрация в сыворотке снизилась до 120 мг/л (диапазон 87280 мг/л). Имлифидаза с ее потенциалом разрушения IgG ограничивает использование терапевтических антител. Только лошадиный АТГ и экулизумаб можно использовать сразу после введения имлифидазы. Инфузии внутривенных иммуноглобулинов не ранее, чем через 12 ч, в то время как алемтузумаб, базиликсимаб, ритуксимаб и кроличий АТГ не ранее, чем через 4 дня. Белатацепт можно безопасно вводить через семь дней [6],[7] Заключение.Имлифидаза представляет собой эффективное средство для десенсибилизации высокосенсибилизированных пациентов, ожидающих трансплантацию почки, обеспечивая успешную трансплантацию даже при наличии HLA-несовместимости. Однако ее применение сопровождается рядом побочных эффектов, таких как быстрое повторное появление донор-специфических антител (DSA), что может привести к отторжению трансплантата и необходимости усиленной иммуносупрессии, увеличивая риск инфекций и других осложнений. Также развитие антител к IdeSограничивает возможность повторного применения препарата. Применение имлифидазы требует тщательного отбора пациентов и строгого контроля за восстановлением антител, а также учета взаимодействия с другими терапевтическими средствами. Несмотря на это, результаты клинических исследований подтверждают безопасность и эффективность имлифидазы при правильном подходе, предоставляя пациентам шанс на успешную трансплантацию.

Huang E, Maldonado AQ, Kjellman C, Jordan SC. Imlifidase for the treatment of anti-HLA antibody-mediated processes in kidney transplantation. Am J Transplant. 2022 Mar;22(3):691-697. doi: 10.1111/ajt.16828. Epub 2021 Sep 13. PMID: 34467625; PMCID: PMC9293130. Perrelli L, Calisti A, Pintus C, D'Errico G. Management of pelvi-ureteric junction obstruction in the first six months of life. Z Kinderchir. 1985 Jun;40(3):158-62. doi: 10.1055/s-2008-1059736. PMID: 3898644.

Lorant T, Bengtsson M, Eich T, Eriksson BM, Winstedt L, Järnum S, Stenberg Y, Robertson AK, Mosén K, Björck L, Bäckman L, Larsson E, Wood K, Tufveson G, Kjellman C. Safety, immunogenicity, pharmacokinetics, and efficacy of degradation of anti-HLA antibodies by IdeS (imlifidase) in chronic kidney disease patients. Am J Transplant. 2018 Nov;18(11):2752-2762. doi: 10.1111/ajt.14733. Epub 2018 Apr 17. PMID: 29561066; PMCID: PMC6221156.Миноварходжаева Алина Алиджановна (2024). ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГИДРОНЕФРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И СОВРЕМЕННЫЕ РЕШЕНИЯ. Биология и интегративная медицина, (6 (71)), 184-194. doi: 10.24412/cl-34438-2024-671-184-194.

Lonze BE, Tatapudi VS, Weldon EP, Min ES, Ali NM, Deterville CL, Gelb BE, Benstein JA, Dagher NN, Wu M, Montgomery RA. IdeS (Imlifidase): A Novel Agent That Cleaves Human IgG and Permits Successful Kidney Transplantation Across High-strength Donor-specific Antibody. Ann Surg. 2018 Sep;268(3):488-496. doi: 10.1097/SLA.0000000000002924. PMID: 30004918.

Jordan SC, Lorant T, Choi J. IgG Endopeptidase in Highly Sensitized Patients Undergoing Transplantation. N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17):1693-4. doi: 10.1056/NEJMc1711335. PMID: 29083132.

Jordan SC, Legendre C, Desai NM, Lorant T, Bengtsson M, Lonze BE, Vo AA, Runström A, Laxmyr L, Sjöholm K, Schiött Å, Sonesson E, Wood K, Winstedt L, Kjellman C, Montgomery RA. Imlifidase Desensitization in Crossmatch-positive, Highly Sensitized Kidney Transplant Recipients: Results of an International Phase 2 Trial (Highdes). Transplantation. 2021 Aug 1;105(8):1808-1817. doi: 10.1097/TP.0000000000003496. PMID: 33093408; PMCID: PMC8294837.

Lonze BE. A review of imlifidase in solid organ transplantation. Expert Opin Biol Ther. 2021 Feb;21(2):135-143. doi: 10.1080/14712598.2021.1850685. Epub 2020 Dec 8. PMID: 33180664.