Молодежный инновационный вестник

2415-7805

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации

10401

Conference Proceedings

Association of pain severity in cancer patients with OPRM1 (rs1799971) polymorphism

Khaytovich

Evgeniy D.

eukhad@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2629-9250Shikh

Evgenia V.

chih@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6589-7654

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

25042025

14S1570572

25022025

25032025

2025

This study aimed to investigate the effect of the OPRM1 (rs1799971) polymorphism on pain perception, morphine requirements, and plasma morphine concentration in cancer patients. The study included 86 patients receiving morphine for pain management and 100 individuals in the control group. Genotyping was performed using PCR, and plasma morphine concentration was measured using liquid chromatography. The results demonstrated that carriers of the G allele (AG/GG) exhibited more severe pain on the visual analog scale (VAS) and required higher morphine doses compared to patients with the AA genotype. Additionally, AG/GG carriers showed lower plasma morphine concentrations at the same dosage. These findings support the significance of a pharmacogenetic approach in personalized pain management for cancer patients.

pharmacogeneticsOPRM1polymorphismmorphineanalgesia

фармакогенетикаOPRM1полиморфизмморфинанальгезия

Актуальность Болевой синдром является одним из наиболее значимых симптомов среди онкологических пациентов. Он оказывает существенное влияние на качество жизни и требует взвешенного подхода к обезболивающей терапии. Опиоидные анальгетики, включая морфин, остаются золотым стандартом терапии умеренной и сильной боли, ассоциированной с онкологическими заболеваниями. Описана значительная межиндивидуальная вариабельность эффективности и безопасности опиоидных анальгетиков, что может быть обусловлено генетическими факторами. [1] Ген OPRM1 кодирует -опиоидный рецептор, который является основной мишенью для опиоидных анальгетиков. Полиморфизм rs1799971 (A118G), заключающийся в замене аденина на гуанин в кодоне 118, приводит к изменению структуры рецептора и может снижать его аффинность к эндогенным и экзогенным лигандам (Matic et al., 2017; Wang et al., 2018). Это, в свою очередь, может приводить к сниженной чувствительности к морфину и повышенной потребности в анальгезии у носителей G-аллеля (AG/GG) по сравнению с гомозиготами AA. [2] Ранее проведенные исследования продемонстрировали, что пациенты с AG/GG-генотипами нуждаются в более высоких дозах морфина для достижения адекватного обезболивания. [3] Несмотря на существующие исследования влияния полиморфизма OPRM1 (rs1799971) на чувствительность к опиоидам, [4, 5] данных о его влиянии на фармакокинетику морфина и эффективность анальгезии у онкологических пациентов недостаточно. Данное исследование направлено на уточнение этих взаимосвязей на российской когорте больных. Цель Оценить ассоциацию полиморфизма OPRM1 (rs1799971) с уровнем боли, потребностью в морфине и его концентрацией в плазме крови у онкологических пациентов. Материалы и методы В исследование включены 86 онкологических пациентов (45 мужчин и 41 женщина в возрасте от 30 до 78 лет), получавших морфин для купирования болевого синдрома и 100 человек без онкологических заболеваний, не принимающих морфин (52 мужчины и 48 женщин в возрасте от 28 до 81 года). Уровень боли оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) до начала терапии. Определение концентрации морфина в плазме крови проводили на высоте равновесной концентрации. Для проведения генотипирования использовали венозную кровь, забранную в вакуумные пробирки VACUETTE (Greiner Bio-One, Австрия) объемом 4 мл (1375 мм) с К2 ЭДТА, применяемые в гематологических исследованиях. Для равномерного распределения антикоагулянта пробирки многократно переворачивали (не менее 10 раз), после чего образцы замораживали и хранили при температуре -20˚С до этапа выделения ДНК. Экстракцию ДНК проводили из цельной крови с использованием коммерческого набора реагентов ДНК-сорб-В (AmpliSens, ФГБУ ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия). Генотипирование полиморфизма rs1799971 гена OPRM1 выполняли методом ПЦР. Для определения аллельного состава полиморфизма rs1799971 гена OPRM1 использовали рестриктазу BstFN I. Реакция рестрикции проводилась на твердотельном термостате ТТ-2 Термит (ООО ДНК-Технология, Россия) при температуре 60С в течение 8 часов. Концентрацию морфина в плазме крови анализировали методом жидкостной хроматографии с применением хроматографа Agilent 1260 (Agilent Technologies, Калифорния, США), оснащенного градиентным насосом G1312B, дегазатором G4225A, автосамплером G1329B, термостатом колонок G1316A и тандемным масс-селективным детектором Agilent 6460 с ионизационным источником Jet Stream Electrospray. Результаты Впервые в российской популяции онкологических пациентов была проведена комплексная оценка связи полиморфизма OPRM1 (rs1799971) с уровнем боли, потребностью в морфине и его концентрацией в плазме крови. Распределение генотипов среди изученной популяции и контрольной группы в абсолютном и процентном соотношении представлено в Таблице 1. Таблица 1. Распределение генотипов среди изученной популяции и контрольной группы <table width="624"> <tbody> <tr> <td width="118"> Полиморфизм </td> <td width="77"> Аллель </td> <td width="110"> Количество (исследуемая популяция) </td> <td width="107"> Процент от исследуемой популяции n=86 </td> <td width="115"> Количество (контрольная группа) </td> <td width="96"> Процент от контрольной группы n=100 </td> </tr> <tr> <td rowspan="3" width="118"> OPRM1 rs1799971 </td> <td width="77"> AA </td> <td width="110"> 61 </td> <td width="107"> 71 % </td> <td width="115"> 80 </td> <td width="96"> 80 % </td> </tr> <tr> <td width="77"> AG </td> <td width="110"> 22 </td> <td width="107"> 26 % </td> <td width="115"> 19 </td> <td width="96"> 19 % </td> </tr> <tr> <td width="77"> GG </td> <td width="110"> 3 </td> <td width="107"> 3 % </td> <td width="115"> 1 </td> <td width="96"> 1 % </td> </tr> </tbody> </table> Пациенты с генотипом AA имели более низкую исходную выраженность боли по ВАШ (Мо=8,0, 95% ДИ 7,6-9,0) по сравнению с носителями аллеля G (AG/GG) (Мо=8,5, 95% ДИ 8,0-9,8; p=0,024). Исследование показало значимые различия в концентрации морфина в плазме у пациентов с разными генотипами OPRM1 (rs1799971). У носителей AA-аллеля концентрация морфина была статистически выше по сравнению с AG (p=0,05), что может свидетельствовать о различиях в связывании морфина с -опиоидными рецепторами (Таблица 2). Таблица 2. Равновесная концентрация морфина в зависимости от генотипа OPRM1 (rs1799971) <table> <tbody> <tr> <td> Дозировка морфина (мг/сут) </td> <td> AA (нмоль/л, ДИ 95%) </td> <td> AG (нмоль/л, ДИ 95%) </td> <td> GG </td> </tr> <tr> <td> 30 мг </td> <td> 56,9 (43,6-69,7) </td> <td> 33,9 (27,7-40,6) </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> 40-60 мг </td> <td> 85,2 (71,2-93,8) </td> <td> 61,6 (53,0-70,3) </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> 80-100 мг </td> <td> 121,1 (108,1-131,8) </td> <td> н/п* </td> <td> н/п* </td> </tr> </tbody> </table> *н/п не применимо из-за малого количества выборки Различия в концентрации морфина между генотипами сохранялись даже после нормирования по дозировке, что может свидетельствовать о различиях в связывании морфина с -опиоидными рецепторами. Заключение Полиморфизм rs1799971 гена OPRM1 оказывает влияние на восприятие боли и фармакокинетику морфина у онкологических пациентов. Носители аллеля G (AG/GG) демонстрируют более высокую выраженность болевого синдрома по ВАШ и более низкие уровни морфина в плазме крови при одинаковой дозе. Эти данные могут быть использованы для персонализированного подбора анальгетической терапии в онкологии. Полученные результаты подтверждают целесообразность фармакогенетического подхода в онкологической анальгезии и потенциальную пользу персонализированной коррекции дозировки морфина.

Ofoegbu A, B Ettienne E. Pharmacogenomics and Morphine. J Clin Pharmacol. 2021 Sep;61(9):1149-1155. doi: 10.1002/jcph.1873. Epub 2021 Jun 16. Erratum in: J Clin Pharmacol. 2023 Jun;63(6):747. doi: 10.1002/jcph.2234. PMID: 33847389; PMCID: PMC8453761

Wong AK, Somogyi AA, Rubio J, Philip J. The Role of Pharmacogenomics in Opioid Prescribing. Curr Treat Options Oncol. 2022 Oct;23(10):1353-1369. doi: 10.1007/s11864-022-01010-x. Epub 2022 Aug 24. PMID: 36001223; PMCID: PMC9526685

Cheng H, Chu X, Yi S. The Influence of OPRM1 A118G Polymorphism on the Dosage of Morphine in Patients with Advanced Liver Cancer. J Coll Physicians Surg Pak. 2021 Nov;31(11):1375-1377. doi: 10.29271/jcpsp.2021.11.1375. PMID: 34689504

Schwantes-An, TH., Zhang, J., Chen, LS. et al. Association of the OPRM1 Variant rs1799971 (A118G) with Non-Specific Liability to Substance Dependence in a Collaborative de novo Meta-Analysis of European-Ancestry Cohorts. Behav Genet 46, 151–169 (2016). https://doi.org/10.1007/s10519-015-9737-3

Hwang IC, Park JY, Myung SK, Ahn HY, Fukuda K, Liao Q. OPRM1 A118G gene variant and postoperative opioid requirement: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology. 2014 Oct;121(4):825-34. doi: 10.1097/ALN.0000000000000405. PMID: 25102313