Role of epithelial permeability syndrome in the pathogenesis of lung lesions at COVID-19

Full Text

Введение. Нарушение целостности эпителиального барьера имеет важное значение для патогенеза многих (особенно воспалительных) заболеваний дыхательной системы. Учитывая преимущественно воздушно-капельный путь попадание возбудителя COVID-19 через верхние отделы дыхательных путей и то, что органами-мишенями SARS-CoV-2 являются нижние отделы легких с вовлечением альвеол (стоит отметить тот факт, что основной мишенью вируса являются альвеолярные клетки II типа, что и определяет развитие пневмонии), слизистая оболочка бронхов, носоглотки и трахеи, изучение особенностей состояния эпителия и механизмов его повреждения в условиях пандемии коронавирусной инфекции является весьма актуальным.

Целью работы является изучение роли синдрома повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) в патогенезе COVID-19, выявление соответствующих патоморфологических изменений бронхолегочной системы, определение возможных фармакотерапевтических мишеней.

Материалы и методы исследования. Проведен поиск и анализ современной научной литературы в базах данных Web of Science, Scopus, MEDLINE, PubMed и РИНЦ по следующим ключевым словам: синдром повышенной эпителиальной проницаемости, патологическая анатомия COVID-19.

Результаты исследования. Эпителиальная выстилка респираторного тракта и альвеол представляет собой барьер, отделяющий аэрированный компартмент от интерстиция дыхательной системы. На сегодняшний день предполагается, что реализация и поддержание барьерных и специфических функций дыхательной системы детерминировано клаудиновым (cldn 1-5, 7, 8) составом гетеромерных TJ-белковых комплексов эпителия, формирующего первую линию защиты от аэрополлютантов, взвешенных в воздухе твердых частиц и инфекционных агентов.

Альвеолярный эпителий представлен двумя типами клеток: однослойные плоские клетки I типа (AT-I) и кубовидные альвеолоциты II типа (AT-II). Известно, что TJ-комплексы формируют узкие полосы в области боковых контактов между соседними AT-I клетками, широкие – в зоне латеральных контактов между близлежащими AT-I и AT-II клетками. В эксперименте было показано, что оба типа альвеолоцитов экспрессируют преимущественно клаудин-3/4 и сплайс-вариант – клаудин-18-1 [1].

Патогенез COVID-19 находится в процессе активного изучения. В отечественной и зарубежной литературе на данный момент установлено, что при инфицировании SARS-CoV-2 основной структурой, с которой связывается S-протеин оболочки вируса с клеткой-мишенью организма хозяина, является внеклеточный домен рецептора к ангиотензин-превращающему ферменту 2-го типа (AПФ2). В физиологических условиях отмечается преимущественная локализация рецепторов AПФ2 в эндотелиоцитах сосудов, что и детерминирует прямое цитопатическое действие вируса на данные клеточные элементы. Некоторые авторы в своих систематических обзорах сообщают о том, что AПФ2-рецепторы могут располагаться в альвеолярных клетках обоих типов, моноцитах и макрофагах. Этим и объясняется дисфункция аэрогематического барьера и сурфактантно-альвеолярного комплекса при инфицировании COVID-19 в том числе, при этом значительную роль играет повреждение самих эпителиальных структур.

В результате инвазии SARS-CoV-2 происходит увеличение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла за счет непрямой активации калликреин-брадикининовой системы, связанной с подавлением активности или шеддингом (выпадением) АПФ2, чем способствует развитию отека. Это приводит к нарушению функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и снижению инактивации брадикинина с одновременным усилением передачи сигналов посредством эндотелиальных брадикининовых В1- и В2-рецепторов. Одним из результатов является рекрутирование лейкоцитов, вазодилятация, увеличение сосудистой проницаемости и формирование отека в легочной ткани. Следовательно, допустимо предположить, что ингибирование данных рецепторов на ранних этапах у лиц, инфицированных коронавирусной инфекцией, оправдано, поскольку возможно потенциальное предотвращение развития острого респираторного дистресс-синдрома [2].

Уже на первых этапах попадания вирусных частиц SARS-CoV-2 (с помощью АПФ2) в эндотелиоциты сосудов, моноциты, макрофаги и альвеолоциты происходит эндотелиально-эпителиально-макрофагальная дисрегуляция, в основе которой лежит синдром активации макрофагального звена местного клеточного иммунного ответа (MAS-синдром) с развитием локального цитокинового «шторма», характеризующегося выраженной экспрессией клетками паренхимы и стромы ростовых факторов, запускающих репаративные процессы и активирующих фибробласты.

Полученные данные подчеркивают важную роль активации каспазного каскада в ткани пораженного легкого за счет усиленной гибели путем апоптоза клеток воспалительного экссудата (отмечалась экспрессия клетками экссудата каспазы-3).

У пациентов с тяжелой и критической степенью тяжести COVID-19 наблюдалось значительное повышения плазменных концентраций провоспалительных цитокинов. Что, в свою очередь, усиливает эндотелиальную деструкцию, реализуемую за счет апоптоза, приводит к воспалению, вазодилатации и увеличению проницаемости базальных мембран.

Кроме того, современными исследователями подчеркивается важная роль пироптоза (реализуется за счет активации каспазы-1 с дальнейшим нарушением целостности плазмалеммы посредством формирования пор и активного высвобождения содержимого клетки наружу) в деструктивных процессах.

Активация механизмов апоптоза, пироптоза за счет прямого цитопатического действия возбудителя COVID-19 обуславливает развитие сосудисто-иммунной дисрегуляции с последующей секрецией провоспалительных цитокинов (интерлейкинов (ИЛ)-1-β, 6, 7, 8, 9, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α)). Секреция данных хемокинов эпителиальными клетками респираторного тракта индуцирует прямое рекрутирование нейтрофилов (нейтрофильные «ловушки») или высвобождение ИЛ-17 из T-хелперов (Th17).

Для воспаления в различных частях дыхательных путей и легких характерна экстраваскулярная нейтрофильная, макрофагальная и Т-лимфоцитарная (преимущественно CD8+) инфильтрация. В патогенезе ранних изменений при COVID-19 важную роль играют активированные нейтрофилы – в результате их преобладания отмечается формирование соответствующего профиля цитокинов (с превалированием содержания ФНО-α, ИЛ-1-β, 6, 7,8).

Стоит отметить важную роль ФНО-α, действующего через основной регулятор воспаления тканей – NF-kВ, в нарушении структуры TJ-комплексов эпителия дыхательных путей.

Активация универсального фактора транскрипции NF-kВ приводит к экспрессии и высвобождению провоспалительных факторов (ИЛ-1, 2, 6, 8, ФНО-α, G-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), ФНО-β и интерферон-β), потенциально нарушая целостность организации TJ-белков (преимущественно – клаудинов-2, 4, 5). Что, в свою очередь, обуславливает значительное увеличение альвеолярной проницаемости.

Экспериментально показано, что ФНО-α в эпителии респираторного тракта подавляет параклеточную барьерную функцию эпителия (даже в условиях отсутствия воспаления ингибирование базальной активности NF-kВ вызывает повышенную регуляцию экспрессии клаудина-5) [1].

Изучение материалов исследований в области фармакотерапии выявило, что аминокислотное производное 2-(1H)-хинолинона – ребамипид, обладает не только протективным действием, способствует регенерации эпителиоцитов, но и имеет потенциал для уменьшения интенсивности воспалительных процессов в легких путем ингибирования активации эпидермального фактора роста и снижения содержания провоспалительных цитокинов. Это дает возможность предположить, что предотвращение альтеративных изменений с сохранением физиологичной клеточной проницаемости, усиление регенерации эпителиальных клеток, подавление местного цитокинового «шторма» мы можем рассматривать, как перспективное звено в снижении риска тяжелого течения SARS-CoV-2 [4].

Констатировано, что персистирующий воспалительный статус, повреждение эндотелия сосудов легких и периферических сосудов и гиперергический иммунный ответ являются важными триггерами каскада коагуляции, приводящих к микротромбообразованию сосудов с развитием неблагоприятных осложнений – инфаркта миокарда и легких, тромбоза ветвей легочной артерии, острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) [3]. 

Следует также отметить, что диффузно развивающийся фиброз ткани легкого в пролиферативной (поздней) стадии ОРДС при COVID-19 связан с патологической васкуляризацией, вследствие повышения экспрессии васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), стимулирующего неоангиогенез. Однако не следует забывать о роли активированных нейтрофилов в повреждении эндотелия, активации тромбоцитов и нарушении микроциркуляции. Они продуцируют фактор активации тромбоцитов (PAF), обусловливая тем самым агрегацию и секвестрацию тромбоцитов, синтез фактора роста тромбоцитов (PDGF), стимулирующего процессы фиброзирования. Следовательно, подавление активации нейтрофилов мы можем считать, как перспективную мишень в лечении фиброзных заболеваний. А изучение влияния ингибиторов фактора роста эндотелия можно рассматривать, как один из методов регуляции пневмофиброза, что в свою очередь, кардинально изменит уже существующие протоколы лечения.

Заключение. Несмотря на очевидную роль СПЭП в патогенезе COVID-19, дальнейшее изучение молекулярных и патоморфологических особенностей дисфункции эпителиального барьера позволит улучшить качество диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции, предотвратить развитие и снизить выраженность постковидных осложнений.

About the authors

Aleksandr Igorevich Kolganov

M. Gorky Donetsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: aleksandrkolganovvv@bk.ru
ORCID iD: 0009-0008-2926-9595

Student

Russian Federation, Donetsk, Ilych avenue, 16

Ilya Sergeevich Grekov

M. Gorky Donetsk State Medical University

Email: ilya.grekov.1998@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6140-5760

Assistant of the Department of Pathological Anatomy

Russian Federation, Donetsk, Ilych avenue, 16

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.