Wegener's granulomatosis in a teenager. A clinical case

Full Text

Введение. Гранулематоз Вегенера (так же используется название «гранулематоз с полиангиитом») – редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся системным некротизирующим васкулитом и образованием гранулем, особенно редкое в детском возрасте, предполагаемая частота не превышает 1 случая на 1 миллион детского населения [1]. Точных данных заболеваемости по данной нозологии не приводит ни национальный орган статистики Росстат, ни Всемирная организация здравоохранения, тем не менее, можно косвенно предположить рост данного показателя в мире по росту интереса к нему со стороны научного сообщества: по данным PubMed, в 2010-м году было найдено 293 публикации по данному заболеванию, в 2015 – 391 публикация (+33%), в 2023 – 549 (+87%) [2].

 Чаще всего при гранулематозе Вегенера (ГВ) поражаются верхние дыхательные пути, легкие, почки, глаза [3]. В основе патогенеза данного заболевания лежит формирование антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Основными мишенями АНЦА являются протеиназа-3 (ПР-3) и миелопероксидаза (МПО), однако у 10–30 % пациентов с гистологически доказанным гранулематозом Вегенера ANCA не определяются, что обусловлено различной степенью тяжести и активности заболевания; кроме того, данные антитела встречаются и при других формах васкулитов. «Золотым стандартом» в диагностике ГВ считается биопсия в органах-мишенях. Согласно современной классификации, заболевание относится к васкулитам с поражением сосудов преимущественно мелкого и среднего калибра с развитием некротизирующего воспаления и формированием гранулем, склонных к деструкции (преимущественно в легочной ткани). Классическая триада поражения органов включает легкие (95% случаев), верхние дыхательные пути/пазухи носа (75–90% случаев) и почки (80% случаев) [4, 5, 6, 7].

Существуют Классификационные критерии гранулематоза Вегенера, разработанные сотрудниками Американского колледжа ревматологии в 1990 г. Они основаны на выявлении признаков васкулита при наличии не менее двух из четырех признаков:

1. Воспаление носа с гнойными или кровянистыми выделениями и развитием в полости рта язв.
2. Выявление на рентгенограмме легких небольших узелков, фиксированных инфильтратов или полостей деструкции.
3. Обнаружение в мочевом осадке микрогематурии (>5 эритроцитов в поле зрения) или скоплений эритроцитов.
4. Биопсийный материал представлен в виде гранулематозного воспаления в сосудистой стенке артерий или артериол, в периваскулярной или в экстравазальной области. Чувствительность: 88,2 %, специфичность: 92 % [5].

В отсутствие лечения заболевание быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу. Редкая встречаемость же обуславливает значительные трудности диагностического поиска. Рассмотрим на конкретном клиническом примере вариант манифестации, диагностику, тактику лечения этой крайне сложной для верификации и лечения патологии.

Клинический случай. Девочка К. 16 лет, была госпитализирована 12.10.2023 в инфекционный стационар Воронежской областной детской клинической больницы №2, с жалобами на общую слабость, кашель, насморк, рецидивирующие носовые кровотечения, температуру тела 38,9⁰С, заложенность носа. Из анамнеза жизни известно, что девочка росла и развивалась нормально, привита по возрасту, аллергоанамнез без особенностей, семейный анамнез, наследственность не отягощены. По данным анамнеза, симптомы возникли 2 недели назад: насморк и повышение температуры до 37,4⁰С. Через 2 дня температура стала ежедневно повышаться            до        38,5 –  39⁰С.  Ещё через 4 дня появился сухой малопродуктивный кашель, усилилась заложенность носа. Проводилось амбулаторное  лечение по поводу острого назофарингита панцефом, лазолваном без эффекта.

Данные обследования на амбулаторном этапе:

ОАК от 10.10.2023: Лейкоцитоз 18,9*10⁹/л (нейтрофилы 68,3%), гемоглобин 117 г/л, эритроциты – 4,47 * 10¹²/л, тромбоцитоз – 551 * 10⁹/л, СОЭ – 80 мм/ч.

Б/х крови от 10.10.2023: АЛАТ – 62,7 Е/л, АСАТ – 40,8 Е/л, СРБ – 80,4 мг/л.

На рентгенограмме придаточных пазух носа от 09.10.2023 – признаки левостороннего верхнечелюстного риносинусита. Рентгенограмма органов грудной клетки от 11.10.2023, - в обоих лёгких, в верхних легочных полях определяются плотные округлые тени: справа 25х26 мм и 14х13 мм, слева – размером 43х38 и 12х37 мм. В нижних отделах правого лёгкого и переднем реберно-диафрагмальном синусе округлая тень размером 58х67 мм с четкими, ровными контурами – подозрение на метастазы обеих лёгких.

В связи с отсутствием положительной динамики пациентка госпитализирована в стационар. При поступлении состояние оценено как среднетяжелое, интоксикация, температура фебрильная, SpO₂ 98%, умеренная тахикардия, ЧСС – 108/мин, одышки нет, ЧД – 19/мин., кожа чистая, зев гиперемирован умеренно. Перкуторно – ясный легочной звук, аускультативно – дыхание жесткое, ослабленное, двусторонние рассеянные, сухие хрипы. В проведённых анализах крови отмечалось нарастание параметров АЛАТ/АСАТ до 113/104 Е/л, СРБ до 123 мг/л, лейкоцитоз 15,2 * 10⁹/л (нейтрофилы палочкоядерные – 3%, сегментоядерные – 83%, эозинофилы – 5%, лимфоциты – 6%, моноциты – 3%). СОЭ – 60 мм/ч, гемоглобин 113 г/л, эритроциты – 4,21*10¹²/л.

Учитывая отсутствие эффекта от принимаемых антибактериальных препаратов, стойкую фебрильную лихорадку, резко ускоренное СОЭ и нарастание титра С-реактивного белка, нетипичную для пневмонии рентген-картину, был сделан вывод о наличии системного недифференцированного заболевания и составлен план проведения дифференциального диагноза с исключением: метастазов; системного микоза (аспергиллёз, генерализированный кандидоз); гистоплазмоза; туберкулёза; респираторного микоплазмоза; первичного и вторичного иммунодефицита.

Для исключения обширного спектра заболеваний было проведено комплексное лабораторное, инструментальное обследование: ЭКГ, ЭхоКГ, КТ органов грудной клетки и брюшной полости, забрюшинного пространства, органов малого таза, МРТ головного мозга, УЗИ органов брюшной полости. Из инструментальных методов заслуживает особого внимания описание КТ органов грудной клетки: «в S3,4-5,6,8 справа и S2,4-5,6 слева определяются множественные округлые инфильтраты размером от 11х11 мм до 53х55 мм, окруженные зоной снижения пневматизации по типу матового стекла. Плотность инфильтратов до 19 едН. Полости распада округлой и серповидной формы в инфильтратах S2, S6 слева. Инфильтраты слабо накапливают контраст по периферии. Легочной рисунок усилен, внутригрудные и аксиллярные лимфоузлы не увеличены». Была проведена консультация фтизиатром и онкогематологом – данных за соответствующие патологии выявлено не было. 

Сохранялась резистентная к жаропонижающим препаратам фебрильная лихорадка на фоне эмпирической антибактериальной и дезинтоксикационной инфузионной терапии. Лечение риносинусита протеинатом серебра, ксилометазолином – без убедительного эффекта. Состояние ребенка оставалось стабильно тяжелым. В динамике определялось снижение гематокрита, снижение эритроцитов до 105*10¹²/л., тромбоциты – 491*10⁹/л, нарастание лейкоцитоза – 20,1*10⁹/л (нейтрофилы палочкоядерные – 4%, сегментоядерные – 65%, эозинофилы – 1%, лимфоциты – 26%, моноциты – 4%), СОЭ – 63 мм/ч. Биохимия крови – нарастание уровня СРБ до 216,2 мг/л, лактата - 3,94 ммоль/л, ферритина – 534,6 мг/л, значительное повышение  ферментов печени: АЛАТ – 524 ЕД/л, АСАТ – 851 ЕД/л, СРБ – 103 мг/л, ревматоидного фактора – 41,8 МЕ/л.  что свидетельствовало об усилении системного воспалительного ответа. Через 5 дней, 17.10.2023, риносинусит осложнился носовым кровотечением. Упорное резистентное к традиционной терапии течение риносинусита, осложненное изъязвлением слизистой оболочки носового хода и носовым кровотечением, данные КТ грудной клетки, неконтролируемые максимально выраженные параметры системного воспалительного ответа позволили предположить наличие системного васкулита - гранулематоз Вегенера. 19.10.2023 был проведён осмотр врачами-ревматологами, которые рекомендовали провести дополнительные исследования для подтверждения диагноза гранулематозного полиангиита (гранулематоза Вегенера): анализ крови на ANCA (аутоантитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов). Результат анализа: антитела к миелопероксидазе pANCA <2,00 (норма <20), антитела к протеиназе 3 cANCA 68,8 (норма <20). Таким образом, было получено специфическое лабораторное подтверждение гранулематозного некротизирующего полиангиита (гранулематоза Вегенера) - антитела к протеиназе 3 cANCA.

21.10.2023 ребёнок был переведён в кардиоревматологическое отделение Воронежской областной детской клинической больницы №1. Назначена противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия: проведено три сеанса пульс-терапии метилпреднизолоном, один комбинированный с циклофосфаном, с последующим приёмом метилпреднизолона внутрь в дозе 48 мг. С целью улучшения реологии крови проводилась терапия непрямым антикоагулянтом – варфарином  и дезагрегантами. На фоне лечения достигнуто улучшение состояния и самочувствия. Лихорадка купирована, исчезли явления интоксикации, кашель стал реже и менее интенсивен. Отмечалась положительная динамика лабораторных показателей: снижение острофазовых показателей и печеночных трансаминаз. Тем не менее системная иммуносупрессия не позволила избежать характерного для гранулематоза осложнения - перфорации носовой перегородки и проседания хрящевого каркаса носа. Состояние ухудшилось 08.11.2023, когда у ребёнка вновь повысилась температура тела до 39,0⁰С, отмечалось резкое ухудшение состояния: усилился кашель, появилось кровохарканье, дыхательная недостаточность 2 степени. В порядке скорой помощи больная поступила в детское хирургическое отделение Областной детской клинической больницы №2, где была проведена бронхоскопия, на которой установлено состоявшееся легочное кровотечение, неспецифический двусторонний трахеоэндобронхит 2 степени. Девочка получала курс комплексной терапии, включая гемостатики, цитостатики и глюкокортикостероиды в реанимационном отделении, где удалось купировать рецидив и осложнения заболевания. Пациентка выписана под наблюдение кардиоревматолога, с рекомендациями о проведении базовой иммуносупрессивной терапии.

Заключение. Диагностика гранулематоза Вегенера, крайне редкой, орфанной патологии, на ранних этапах затруднена из-за крайней неспецифичности манифестирующих симптомов. При длительной неясной лихорадке важно обратить внимание на устойчивость полиморбидных поражений, их упорную резистентность и прогрессирование, внезапное бурное и необычное изменение результатов исследований, что позволит включить в перечень заболеваний дифференциальной диагностики системные заболевания соединительной ткани, системные ангиопатии. В приведённом клиническом случае ключом к диагнозу гранулематоза Вегенера послужил стойкий риносинусит, устойчивый к антибактериальной терапии, рецидивирующие кровотечения из носа, к которым привело изъявление слизистой оболочки носового хода и специфический характер поражения легких по данным КТ.  Пациенты с первичными проявлениями множественной синехиальной обструкции в полости носа без предшествующих хирургических вмешательств и травматических повреждений слизистой оболочки полости носа должны быть оценены клинически, серологически и гистологически на предмет дебюта системного гранулематоза с полиангиитом [6]. Лабораторная диагностика гранулематоза Вегенера основана на выявлении антинейтрофильных цитоплазматических антител методами иммунофлуоресценции или иммуноферментного анализа, лечение включает применение цитостатиков и глюкортикостероидов, что позволяет приблизить пятилетнюю выживаемость при данном заболевании к 80%. На сегодняшний день иммуносупрессивная терапия позволяет контролировать симптомы заболевания, поэтому можно говорить о хроническом рецидивирующем течении данной патологии.

About the authors

Pavel Borisovich Zarechnyi

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: p.zarechnyi@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-3098-5223
Russian Federation, 394036, Voronezh region, Voronezh, Studencheskaya Street, 10

Ludmila Vladimirovna Ulyanova

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: lusha8722@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7994-7808

Doctor of Medical Sciences

Russian Federation, 394036, Voronezh region, Voronezh, Studencheskaya Street, 10

Vera Sergeevna Ledneva

Burdenko Voronezh State Medical University

Author for correspondence.
Email: lvsmed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8819-3382

Doctor of Medical Sciences

Russian Federation, 394036, Voronezh region, Voronezh, Studencheskaya Street, 10

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.