PROGNOSTIC FACTORS FOR THE COURSE OF COVID-19 IN CONCOMITANT DIABETES MELLITUS: VALUE OF HEMATOLOGICAL INDICES

Full Text

Актуальность.

По данным Центра системных наук и инженерии Университета Джона Хопкинса, в настоящее время в мире насчитывается более 600 миллионов случаев заболевания COVID-19. Эта патология связана с высоким уровнем летальности – новая коронавирусная инфекция (НКВИ) стала причиной уже более 6 миллионов смертей. Результаты первой волны заболевания свидетельствуют о том, что люди с коморбидной патологией и метаболическими нарушениями в большей степени подвержены риску развития тяжелой НКВИ и неблагоприятных исходов.

Сахарный диабет (СД) - самая распространенная патология эндокринной системы, изначально характеризуемая тяжелыми соматическими проявлениями. Это заболевание является одним из наиболее значимых факторов риска неблагоприятного течения НКВИ [1]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что люди с СД более склонны к формированию постковидного синдрома (так называемого long-COVID), прорывным инфекциям и случаям реинфекции [2].

Цель исследования: оценить выраженность ответа организма на воспалительный процесс, а также уровень иммунологической реактивности у больных с коронавирусной инфекцией на фоне сопутствующего сахарного диабета с помощью подсчёта лейкоцитарных индексов, выявить характерные особенности течения и диагностики НКВИ у таких пациентов

Материалы и методы.

Проанализированы российские и международные научные публикации по теме коморбидной патологии СД+COVID-19. На основании результатов исследований были сформулированы гипотезы относительно диагностики и прогностических факторов течения НКВИ на фоне сопутствующего сахарного диабета. Для подтверждения или опровержения гипотез были собраны и проанализированы данные медицинских карт 154 пациентов, находившихся на лечении в отделении «COVID-8» БУЗ ВО «ВГКБСМП №10» в период с октября 2020 года по март 2021 года. Оценивались следующие параметры: наличие сопутствующих заболеваний, особенности течения COVID-19 на фоне СД, данные лабораторных и инструментальных исследований. Кроме того, по лейкоцитарной формуле были рассчитаны индексы, свидетельствующие об уровнях эндогенной интоксикации и неспецифической реактивности. Среди них: лимфоцитарный индекс, ЛИ=лимфоциты/нейтрофилы; индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов по В.М. Угрюмовой, ИСНМ=нейтрофилы/моноциты; индекс соотношения нейтрофилов к лимфоцитам, ИСНЛ=н./л.; индекс соотношения агранулоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ), ИСАСОЭ=(лимфоциты+моноциты)/СОЭ; индекс соотношения лимфоцитов к моноцитам, ИСЛМ=лимфоциты/моноциты; индекс иммунореактивности по Д.О. Иванову, ИИР=(лимфоциты+эозинофилы)/моноциты; индекс соотношения тромбоцитов к лимфоцитам (ИСТЛ)= тромбоциты в тыс./лимфоциты. Статистическую обработку данных проводили с использованием программных пакетов Microsoft Excel 10.0 и StatSoft STATISTICA 12.0.

Результаты исследования.

Первым этапом исследования стал поиск и оценка существующих российских и международных научных работ по заявленной теме с последующим сравнением результатов публикаций с данными, полученными в настоящей работе.

Мультицентровое наблюдательное исследование CORONADO, проведенное во время первой волны НКВИ во Франции, выявило особенности фенотипа пациентов, характерные для описываемой патологии. По данным исследования, в этой группе пациентов чаще были представлены мужчины (63,7%), средний возраст которых составил 69,7 лет [3]. Эти результаты не сопоставляются с когортой пациентов, представленных в нашем исследовании (соотношение мужчин и женщин - 30% и 70% соответственно, средний возраст пациентов - 63,2 года).

По данным CORONADO, примерно у трети (39%) пациентов было зарегистрировано ожирение [3]. В нашем исследовании ожирение наблюдалось несколько реже - у 31,4% исследуемых. Почти все пациенты в этой группе страдают сопутствующими заболеваниями. В CORONADO гипертоническая болезнь (ГБ) встречалась в 76,8% случаев, сердечная недостаточность - в 11,4%, синдром обструктивного апноэ сна - в 10,5%, хроническая обструктивная болезнь легких - в 9,6% [3]. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями в настоящей работе стали ГБ (93% пациентов), ишемическая болезнь сердца (82%), хроническая сердечная недостаточность (81%), цереброваскулярные заболевания (38%), хронический панкреатит и хронический пиелонефрит (по 34%).

Наиболее распространенными жалобами по результатам CORONADO были лихорадка (75,4%) и одышка (64,3%) [3]. Желудочно-кишечные расстройства наблюдались у трети пациентов. В нашем исследовании пациенты чаще всего жаловались на общую слабость (88% респондентов), лихорадку (80%) и одышку (54%). Сухой кашель наблюдался у каждого второго пациента (51% исследуемых), а треть пациентов страдала от дискомфорта в груди (29%).

СД 2 типа рассматривается как фактор риска тяжелого течения коронавирусной инфекции. Было описано множество механизмов, объясняющих худший прогноз НКВИ у людей с диабетом, но они пока остаются лишь предположениями. Среди этих механизмов - нарушение дегрануляции нейтрофилов и активации комплемента, повышенная концентрация глюкозы в секрете дыхательных путей, которая значительно усиливает вирусную репликацию, чрезмерный провоспалительный цитокиновый ответ, снижение обнаружения вируса и, что наиболее важно, наличие коморбидных заболеваний [4]. При сравнении течения коронавирусной инфекции у пациентов с различным метаболическим фоном, пациенты с диабетом 2 типа склонны к развитию более тяжелых форм заболевания и демонстрируют значительное увеличение маркеров воспаления по сравнению с пациентами без СД (высокие уровни СРБ, прокальцитонина, ферритина, D-димера) [5].

В настоящем исследовании все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета в анамнезе или по результатам лабораторных исследований: 1 группа - пациенты с COVID-19 и СД (n=105 человек) и 2 группа - пациенты с НКВИ без СД (n=49 человек). Существенных различий в уровнях СРБ, ферритина и D-димера не выявлено. Средний уровень лейкоцитов плазмы и СРБ был выше в группе 1 по сравнению с группой 2, но статистически значимых различий выявлено не было(p>0,05). 

Анализ лабораторных данных выявил достоверно более высокий уровень протеинурии в группе пациентов с НКВИ на фоне СД, p=0,005. Вероятно, данные результаты являются следствием развития диабетической нефропатии в 1 группе на фоне длительного течения сахарного диабета. 

Патогенез взаимного влияния СД и новой коронавирусной инфекции друг на друга сложен и включает множество различных механизмов. Течение сахарного диабета часто сопровождается хроническими субклиническими и малосимптомными воспалительными реакциями как проявление различных поздних осложнений заболевания. Хроническое воспаление приводит к снижению продукции противовоспалительных цитокинов и повышению продукции провоспалительных цитокинов, включая ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-1В [6].  Инфекция SARS-Cov-2 у людей с диабетом запускает длинную цепочку реакций. Описанные выше провоспалительные цитокины подавляют сигнализацию инсулиновых рецепторов, что приводит к ухудшению инсулинорезистентности. Изменения во врожденном и приобретенном иммунитете, включая аномальный цитокиновый ответ, ингибирование привлечения лейкоцитов и дисфункцию нейтрофилов, вызывают состояние хронической гипергликемии [6].

Длительное повышение уровня глюкозы в крови приводит к чрезмерному гликозилированию белков, в том числе ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа (АПФ-2). Хорошо известно, что вирус SARS-CoV-2 использует AПФ-2 для проникновения в клетку. Таким образом, избыточное гликозилирование AПФ-2 увеличивает вирусную пролиферацию и усугубляет течение коронавирусной инфекции [6].

Тяжесть течения НКВИ в настоящем исследовании оценивалась по степени поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ), среднему значению SpO2 без кислородной поддержки и количеству койко-дней, проведенных в больнице. Было обнаружено, что поражения легочной ткани 3 и 4 степени на КТ-снимках чаще встречались в группе 1, но статистической значимости выявлено не было (p=0,3).

Количество койко-дней, проведенных в стационаре (к/д), было ожидаемо больше в группе лиц, страдающих СД и НКВИ (медиана в группе 1 - 12 к/д, в группе 2 - 10 к/д), выявлена статистическая значимость (p=0,001).

При анализе среднего уровня SpO2 без кислородной поддержки в группе 1 были выявлены более низкие значения, свидетельствующие о более тяжелом течении НКВИ у пациентов с сопутствующим СД, однако статистическая значимость не определяется.

По данным последних исследований, большим потенциалом предварительной оценки исхода COVID-19 является подсчёт лейкоцитарных индексов [7, 8]. С их помощью можно оценить выраженность эндогенной интоксикации и неспецифической реактивности организма. Определение этих показателей может послужить достойной альтернативой непростым методам иммунологического и биохимического исследования с высокой стоимостью [7].

Проведена оценка корреляции SpO2 и количества койко-дней, проведенных в больнице, с индексами эндогенной интоксикации и неспецифической реактивности. Для этого в обеих группах определены: лимфоцитарный индекс (ЛИ), индекс соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (ИСНЛ), индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов (ИСНМ), индекс соотношения лимфоцитов к моноцитам (ИСЛМ), индекс иммунореактивности по Д.О. Иванову (ИИР), индекс соотношения агранулоцитов к скорости оседания эритроцитов (ИСАСОЭ), индекс соотношения тромбоцитов к лимфоцитам (ИСТЛ).

Корреляционные связи между данными показателями выявляются только во 2 группе пациентов (больные НКВИ без СД). Определена умеренная отрицательная корреляционная связь между ИСНМ и уровнем SpO2 (r=-0,41; p<0,05). Данный индекс оценивает состояние макрофагальной системы. При COVID-19 часто встречается повышение уровня моноцитов/макрофагов, при этом уровень нейтрофилов снижается. Эта реакция является проявлением альтеративно-деструктивного процесса как результат воспалительного ответа организма на инвазию вирусов. Снижение ИСНМ при НКВИ характеризует повышение неспецифической резистентности организма [7].

Выявлены положительные корреляционные связи между количеством проведённых койко-дней и ИСНЛ, ИСНМ, ИСТЛ (r=0,27, r=0,35, r=0,38 соответственно; p<0,05 во всех случаях). ИСНЛ является воспалительным маркёром, предсказывающим вероятность смерти у пациентов с поражением сердца, прогностическим маркёром сепсиса, а также охарактеризован как независимый фактор риска тяжёлого течения инфекции COVID-19 [7]. Индекс соотношения тромбоцитов и лимфоцитов также ассоциирован с неблагоприятными тенденциями НКВИ [8]. Однако, данные корреляционные связи также выявляются исключительно во 2 группе испытуемых (больные COVID-19 без сопутствующего сахарного диабета).

Для оценки разницы показателей лейкоцитарных индексов в группах была проведена оценка медианы значений и статистической значимости различий с использованием критерия Манна-Уитни. Определяются более высокие значения почти всех индексов в 1 группе по сравнению со 2 группой. Медиана ИСНМ в 1 группе составила 9,76, во 2 группе – 6,85 (р=0,001), медиана ИСЛМ в 1 группе 2,99, во 2 группе – 2,03 (р=0,003). Статистически значимые различия выявляются также при оценке ИИР (медиана в 1 группе 2,99, во 2 группе – 2,14; р=0,004) и анализе ИСТЛ (в первой группе медиана составила 13,2, во 2 группе – 3,49; р=0,0001). Индекс соотношения агранулоцитов и СОЭ был значимо ниже в 1 группе (медиана 0,87) по сравнению со второй группой (медиана 1,10), р=0,04.

Обсуждение результатов.

Тяжелое течение новой коронавирусной инфекции на фоне сопутствующего сахарного диабета вызывает патофизиологические механизмы взаимного влияния заболеваний друг на друга. В результате хронической гипергликемии при СД развивается избыточное гликозилирование белков. Вирус SARS-CoV-2, использующий для проникновения в клетку белок АПФ типа 2, при повышенном уровне гликемии находится в благоприятных условиях для усиленного размножения. Это является одной из причин более тяжелого течения НКВИ при СД.

Вирусная нагрузка при диабете 2 типа повышает активность провоспалительных цитокинов, что подавляет сигнализацию инсулиновых рецепторов и усугубляет инсулинорезистентность, которая является патофизиологической основой формирования и неблагоприятного течения диабета. При НКВИ происходят изменения врожденного и приобретенного иммунитета, включая дисфункцию нейтрофилов и аномальный цитокиновый ответ. Они провоцируют состояние хронической гипергликемии. Таким образом, замыкается "порочный круг" патогенеза КОВИД-19 на фоне сопутствующего сахарного диабета.

По результатам полученных данных в отношении лейкоцитарных индексов выявляются корреляционные связи с показателями тяжести заболевания только в группе пациентов без сахарного диабета. В то же время в группе больных с СД значения большинства индексов свидетельствуют о более выраженной воспалительной реакции, хотя и без связи с тяжестью НКВИ. На основании указанных данных можно предположить, что оценка лейкоцитарных индексов у пациентов с метаболическими расстройствами, в частности с сахарным диабетом, нецелесообразна в качестве прогностического фактора течения и исхода НКВИ. Вероятно, полученные результаты являются проявлением факта наличия малосимптомных хронически протекающих воспалительных реакций у пациентов с СД, при этом выраженность эндогенной интоксикации и неспецифической реактивности в данной когорте исследуемых не ассоциирована с тяжестью поражения лёгочной ткани во время COVID-19.

Заключение.

Наличие коморбидной патологии является одним из наиболее значимых факторов риска развития тяжелой НКВИ. Среди пациентов с фоновым сахарным диабетом при коронавирусной инфекции каждый третий страдает ожирением, что усугубляет течение острого заболевания. Кроме того, подавляющее большинство пациентов этой группы страдают от приступов повышенного артериального давления, болей в грудной клетке и нарушений сердечного ритма. Общая слабость, гипертермия и одышка были наиболее частыми жалобами пациентов с НКВИ и СД.

Отмечено более тяжелое течение COVID-19 на фоне сопутствующего сахарного диабета. Это подтверждается данными компьютерной томографии и количеством койко-дней, проведенных в стационаре. У этой когорты пациентов отмечался более высокий уровень лейкоцитов в крови и скорость оседания эритроцитов.

Оценка лейкоцитарных индексов имеет большое значение в прогнозе течения и исходов НКВИ, являясь при этом альтернативой трудоёмким и дорогостоящим иммунологическим и биохимическим исследованиям. Однако, данный метод, вероятно, нецелесообразно использовать в когорте пациентов с сопутствующим сахарным диабетом в связи с отсутствием корреляции значений лейкоцитарных индексов с тяжестью течения COVID-19. Наличие хронических воспалительных реакций как результат развития поздних осложнений СД приводит к снижению продукции противовоспалительных и увеличению синтеза провоспалительных цитокинов. Повышенные значения лейкоцитарных индексов среди пациентов с метаболическими расстройствами, вероятно, являются результатом данного явления.

Таким образом, СД 2 типа влияет на вирусную пролиферацию при COVID-19 и является одним из факторов риска неблагоприятного течения этого заболевания. Понимание взаимодействия между этими двумя патологиями имеет решающее значение для выбора соответствующих терапевтических подходов.

About the authors

Ekaterina Arkadyevna Volynkina

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Email: Volynkina.k@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-4006-4177
SPIN-code: 1532-9814
Russian Federation, Student st., 10, Voronezh, Voronezh region, 394036

Yulia Valeryevna Khodarina

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Email: hodarina@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6513-7735
SPIN-code: 6314-6062
Russian Federation, Student st., 10, Voronezh, Voronezh region, 394036

Anna Vitalyevna Makeeva

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Author for correspondence.
Email: makeeva81@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4926-167X
SPIN-code: 1314-4121

Candidate of Biological Sciences, Associate Professor

Russian Federation, Student st., 10, Voronezh, Voronezh region, 394036

References