COMPARATIVE EVALUATION OF THE OTOTOXICITY OF CISPLATIN AND CARBOPLATIN IN THE EXPERIMENT

Full Text

Актуальность: Злокачественные новообразования являются глобальной проблемой человечества. С каждым годом число таких заболеваний растёт. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в ближайшие 20 лет заболеваемость раком вырастет на 63 %, а в 2040 году число страдающих онкологическими заболеваниями возрастёт до 29 миллионов человек. Учитывая это, можно сказать о вероятном росте частоты ототоксической потери слуха из – за применения препаратов на основе платины. Потеря слуха у взрослых приводит к снижению качества жизни, нарушению психоэмоционального состояния, а также к когнитивным нарушениям [1]. Потеря слуха в детском возрасте приводит к задержке речевого развития, что в дальнейшем может повлиять на уровень образования.

  Химиотерапевтические препараты, содержащие платину, такие как цисплатин и карбоплатин широко используются в онкологической практике в связи с их эффективностью и доступностью. Но использование этих препаратов подвергают многих пациентов риску связанных с их побочными явлениями [2].

Цисплатин обладает противоопухолевым действием за счет алкилирования ДНК, повреждая механизмы репликации и восстановления ДНК, что в итоге приводит к апоптозу в пролиферирующих клетках [3]. Ототоксичность цисплатина хорошо известна, потеря слуха чаще всего билатеральная и выражена на высоких частотах. Высокие дозы цисплатина приводят к более тяжелым и необратимым последствиям [4]. По данным клинических исследований, при применении цисплатина в течении двух лет у детей с медуллобластомой в 50% случаях развивалась значимая потеря слуха.  В экспериментальных моделях на лабораторных животных отмечалась гибель наружных волосковых клеток после введения цисплатина, также имеются данные что цисплатин повреждает нейроны спиральных ганглиев и клетки stria vascularis. Имеются предположения что цисплатин проникает в сенсорные клетки улитки с помощью переносчиков органических катионов[5]. 

Карбоплатин производный аналог цисплатина, они имеют схожий механизм действия, но отличаются по структуре строения. Чаще его используют для лечения рака яичка, яичников, головы, шеи и мелкоклеточного рака легкого. Карбоплатин связывается с ДНК клетки мишени, ингибируя тем самым репликацию и транскрипцию и вызывая гибель клеток. Токсичность карбоплатна выражена в меньшей степени по сравнению с цисплатином, но несмотря на это имеются литературные данные о потере слуха после применения карбоплатина[6].

Основываясь на вышеизложенном, мы провели экспериментальное исследование на лабораторных крысах, в котором, мы сравнили ототоксический эффект двух платиносодержащих химиопрепаратов путём оценки функционального состояния слуха.

Цель исследования: Оценить ототоксический эффект химиотерапевтических препаратов, содержащих платину у лабораторных крыс, с помощью объективных методов исследования слуха.

Материал и методы исследования: в нашем исследовании в качестве лабораторных животных были использованы крысы альбиносы с массой тела 190-228 гр. С животными обращались в соответствии со стандартными протоколами ухода за животными. Лабораторные животные имели свободный доступ к продуктам питания и воде, в среде с контролируемой температурой 20-25 градусов Цельсия и 12-часовым циклом свет-темнота. Исследование одобрено Этическим комитетом Министерства здравоохранения Республики Узбекистан. После окончания карантинного периода всех лабораторных животных разделили на три группы исследования (n=10 в каждой) следующим образом:

1. Ежедневное внутрибрюшинное введение 0,9% раствора натрия хлорида 2 мл/кг.
2. Ежедневное внутрибрюшинное введение цисплатина (1 мг/мл) 6 мг/кг в течение четырех дней подряд
3. Ежедневное внутрибрюшинное введение карбоплатина (10 мг/мл) 8 мг/кг в течение четырех дней подряд. Эксперимент включил в себя 3 курса введения лекарственных препаратов. Препараты растворяли непосредственно перед применением в стерильном

физиологическом растворе, который также использовался для инъекций в

контрольной группе исследования. Измерение массы животного проводили перед каждой инъекцией и соответственно корректировали дозу.

Для контролируемого введения препаратов на каждое животное использовали одноразовый инсулиновый шприц объемом 1 мл.

До и после курса химиотерапии животным проводили отоскопию, отсеивая животных с признаками поражения среднего и наружного уха. Те, у кого была нормальная отоскопия, подвергались оценке функционального состояния слухового анализатора методом коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП). КСВП проводили с помощью аппарата Нейро – Аудио (Нейрософт, Россия). Лабораторных крыс анестезировали с помощью внутрибрюшинной инъекции кетамина 40/мг +ксилазин 4 мг/кг. Во время проведения процедур температуру тела животного поддерживали на уровне 36 ^оС с помощью грелки. Электроды устанавливались в следующем порядке: Положительный электрод установили в ипсилатеральную ушную раковину, заземляющий электрод — в контралатеральную ушную раковину, а вертексный электрод — на макушку головы.  Акустические стимулы представляли собой тоны-щелчки частотой 12 Гц.

Полученные данные анализировали в программе OriginPro (версия 6.8) с использованием повторных измерений. Количественные данные были представлены как среднее ± стандартное отклонение. Значение p менее 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты: После первого курса введения препаратов достоверных изменений порогов слышимости на КСВП по сравнению с контрольной группой не наблюдались. Значительные изменения стали наблюдаться после второго курса введения химиотерапевтических препаратов. По результатам исследований, только в группе крыс получавших цисплатин происходили значительные сдвиги порогов слуха 22.6 ± 20.5 P <0.0001. Пороги слышимости у групп крыс получавших карбоплатин в малой степени отличались от результатов крыс с контрольной группы. После проведения третьего курса химиотерапии наблюдались ещё более значительные изменения порогов слуха в группе крыс получавших цисплатин по сравнению с контрольной группой и группой получавшей карбоплатин на частоте 12 Гц 28.6 ± 20.9 P < 0.0001.

Обсуждения: Платиносодержащие препараты как цисплатин и карбоплатин обладают разными степенями ототоксичности. При проведении эксперимента наблюдались сдвиги порогов слышимости по данным КСВП, вызванные цисплатином, выражен на высоких частотах. После применения карбоплатина изменения физиологических показателей слуха не наблюдались. Предположительно это связано с уровнем поглощения платины наружными волосковыми клетками.   

Заключение: После сравнения слуховой дисфункции у лабораторных крыс получавших, цисплатин и карбоплатин, наши результаты показали выраженное повышение порогов КСВП и снижение амплитуды ЗВОАЭ у крыс получавших, цисплатин. Такие результаты говорят о гибели наружных волосковых клеток. У крыс, получавших карбоплатин изменений в слуховой функции не наблюдались. Проявление разной степени ототоксичности этих двух препаратов, содержащих платину, указывает на разную степень поглощения платины улиткой.

About the authors

Iroda Bakhadirovna Bakhadirova

Center for the Development of Professional Qualifications of Medical Workers

Author for correspondence.
Email: iroda-bakh@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2860-6103
SPIN-code: 9009-9270

Free Applicant of the Department of Otorhinolaryngology

Uzbekistan, 100007, Uzbekistan Republic, Tashkent city, Mirzo Ulugbek district, Parkent street 51.

Dilfuza Turdaliyevna Artikova

Сenter for the development of professional qualifications of medical workers

Email: lor-tashiuv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9223-4677

PhD, assistent otolaryngology department

Uzbekistan, 100007, Uzbekistan Republic, Tashkent city, Mirzo Ulugbek district, Parkent street 5.

References