NEW APPROACHES TO THE TREATMENT OF EPILEPSY PATIENTS WITH A REPRODUCTIVE POTENTIAL

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Эпилепсия – наиболее распространенное неврологическое заболевание у детей и подростков, и встречается в 1,5 – 2 % популяции. У 75% больных эпилепсией приступы появляются впервые 20 лет жизни [2, 14].

До недавнего времени вальпроаты и карбамазепины оставались наиболее часто применяемыми антиэпилептическими препаратами (АЭП) в клинической практике эпилептолога. Последние исследования показали, что вальпроаты ассоциируются с величайшим риском мальформаций, а также когнитивных, поведенческих расстройств и поэтому их следует избегать при лечении пациентов, которые могут забеременеть [13]. Ламотриджин ассоциируется с минимальным риском. Тератогенные риски должны быть приняты во внимание в момент начала лечения маленьких пациентов женского пола.

ЦЕЛЬ

Изучение эффективности и переносимости Ламотриджина у детей, подростков в моно- и комбинированной антиэпилептической терапии (АЭТ) в реальной клинической практике с учётом репродуктивного потенциала пациентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное обследование, включавшее изучение данных анамнеза, клинического течения заболевания, изучение амбулаторных карт, проводился видеоэлектроэнцефалографический мониторинг во время сна и бодрствования с использованием компьютерного комплекса электро-энцефалографа-анализатора «Энцефалан 9», Медиком МТД, г. Таганрог. ЭЭГ проводилась с использованием 19 накожных электродов, наложенных по стандартной схеме «10-20». Во всех исследованиях использовались функциональные пробы.

Нейровизуализирующие методы включали проведение МРТ на магнитно-резонансном томографе Philips Intera – 1,5 Тл – на базе областной клинической больницы. Осуществлялось сканирование головного мозга взвешенное по Т₁ и Т₂ в аксиальной, сагиттальной, фронтальной плоскостях. Толщина срезов от 2,0 мм.

Проводилась лабораторно-функциональная диагностика: общеклинические обследования (общие и биохимические анализы мочи и крови), ультразвуковое исследование органов брюшной полости, для случаев выявления осложнений и побочных реакций антиэпилептической терапии, молекулярно-генетическое исследование: секвенирование экзома по панели «Наследственные эпилепсии» (медико-генетический центр «Геномед»).

Анализировались результаты применения препарата Ламотриджин в составе комбинированной и монотерапии у пациентов, проходивших лечение на базе поликлиники и специализированного психоневрологического отделения областного стационара в период с 20.10.2019 по 30.06.2021г.

Детям в возрасте от 3 до 12 лет Ламотриджин назначался в дополнительной терапии (от 50 до 200 мг в сутки, что составило 3–6 мг/кг/сутки). В монотерапии Ламотриджин применялся в дозах от 75 до 300 мг/сутки (средняя доза 146,3 мг/сутки) в 1–2 приема.

При описании типов приступов и форм эпилепсии использовались дифениции рабочей классификации типов эпилептических приступов и классификации эпилепсий (ILAE, 2017г) [9].

В исследование включено 68 пациентов в возрасте от 3 до 18 лет (средний возраст 12,5 года),  из них 69%  девочек  (n=47) и 31%  мальчиков  (n=21).

Большинство пациентов были подростки (64,7%, n=44). В этой возрастной группе при назначении антиэпилептической терапии (АЭТ) девочкам и девушкам учитывался репродуктивный потенциал. В дебюте эпилепсии назначался Ламотриджин в стартовой монотерапии. При подобранной антиэпилептической терапии даже при достижении ремиссии осуществлялся перевод с вальпроатов на Ламотриджин или снижение дозы вальпроатов до рекомендованной дозы 500 мг  в комбинированной терапии с Ламотриджином. [12].

Фокальные эпилепсии диагностированы у 64,7 % (n=44). Структурные изменения, выявленные при нейровизуализации у пациентов с фокальными эпилепсиями (n=24, 54,5%) – кистозно-глиозные изменения -- 9 (37,5%), состояние после вентрикулоперитонеального шунтирования (ВПШ) -- 1 (4,2%), гемиатрофия -- 2 (8,3%), мезиальный склероз -- 4 (16,7%), пороки развития головного мозга (в т. ч. дисплазия лобных долей, полимикрогирия, шизэнцефалия с гетеротопией, синдром Денди-Уокера, фокальная кортикальная дисплазия (ФКД)) -- 6 (25,2%), многоочаговое поражение области базальных ганглиев и таламуса (Нейрофиброматоз  I тип) -- 1 (4,2%), объемное образование, состояние после оперативного лечения -- 1 (4,2%). Распределение пациентов по типам приступов было следующим: у пациентов с генерализованной эпилепсией -- билатеральные тонико клонические приступы (n=13), абсансы (n=8), миоклонии (n=8). У пациентов с фокальной эпилепсией – n=30 – фокальные приступы, n=22 -- билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом.

У четверти пациентов (25%, n=17) Ламотриджин применялся в монотерапии, в половине всех случаев (52,9%, n=9)   - в стартовой монотерапии, в 35,3% случаях (n=6) осуществлялся перевод с вальпроатов на альтернативную монотерапию Ламотриджином у девочек подростков, в 11,8% (n=2) случаев – перевод с других  АЭП в связи с их низкой эффективностью.  Среди пациентов, получавших Ламотриджин в монотерапии (n=17), большинство (82,4%, n=14) были женского пола в возрасте 12–18 лет.

В дуотерапии Ламотриджин  применялся  у 39,7% (n=27) (рис.2), в дозах от 50 мг/сутки до 400 мг/сутки. Комбинация с вальпроатами   была наиболее распространенной - у 85,2% (n=23) пациентов. Значительно реже в комбинированной дуотерапии использовались топирамат – у 7,4% (n=2) и леветирацетам – у 7,4% (n=2) пациентов.  У 24 пациентов (35,3%) Ламотриджин применялся в качестве третьего АЭП (рис.2), преимущественно с фокальными формами эпилепсии (91,7%, n=22), реже с генерализованными – 8,3% (n=2) (пациенты с эпилептической энцефалопатией – синдром Леннокса-Гасто). В политерапии доза Ламотриджина составила 75 мг/сутки.

Всем пациентам, во избежание возникновения аллергических реакций,  проводилась медленная титрация Ламотриджина.  У детей старше 12 лет – 12,5 мг/сутки с последующим повышением дозы на 12,5 мг каждые две недели, у детей младшего возраста – 0,1 мг/кг/сутки при сопутствующем приеме вальпроата и 0,3 мг/кг/сутки (без сопутствующих АЭП, оказывающих влияние на ферменты печени) с шагом титрации один раз в 2-3 недели.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Улучшения на фоне монотерапии Ламотриджина зарегистрированы у 88,2% (n=52), в том числе полный контроль приступов отмечался у 54,3% (n=32) пациентов, урежение приступов на 50% и более у 33,9% (n=20) пациентов.

В вынужденной дуотерапии в комбинации с вальпроевой кислотой (n=23) полного контроля приступов удалось достичь у 69,6% (n=16) пациентов, нормализация ЭЭГ отмечалась у 4 пациентов. У 10 пациенток (43,5%) женского пола назначение Ламотриджина позволило снизить дозу вальпроатов с 1500 мг/сутки до 500 мг/сутки с удержанием ремиссии.

В вынужденной политерапии наиболее распространенной (68%, n=17) и эффективной была комбинация: ламотриджин, вальпроевая кислота и леветирацетам. Она помогла достичь полного контроля над приступами в 23,5% (n=4) случаях, а также урежения приступов более чем на 50% у 6 пациентов (35,3%).

Представленные данные демонстрируют эффективность Ламотриджина при широком спектре эпилептических приступов, включая билатеральные тонико-клонические (72,7%), абсансы (62,5%), миоклонические приступы (57,1%), а также фокальные с вторичной генерализацией (63,6%) и без нее (42,9%). Ни в одном случае не было зарегистрировано аггравации приступов.

Девять пациентов (13,2%) не завершили исследование. В 5 (7,4%) случаях регистрировалась сыпь в течение первых двух недель приема Сейзара в начальной дозе 12,5мг/сутки, 2 (2,9%) пациента были некомплаентны, в 2 (2,9%) случаях препарат отменен из-за неэффективности.

ОБСУЖДЕНИЕ

 Наше исследование показало  высокую эффективность и хорошую переносимость Ламотриджина в монотерапии и комбинированной терапии в отношении широкого спектра эпилептических приступов и форм эпилепсии, что соответствует данным отечественных и зарубежных исследований [1, 3, 4, 6, 7, 11].

Эффективность Ламотриджина была наиболее высокой при купировании билатеральных тонико-клонических приступов с фокальным началом (63,6%) и без (72,7%) и абсансов (62,5%), в том числе абсансов с миоклониями век (при синдроме Дживонса).

Данные литературы в отношении применения Ламотриджина при миоклонических приступах и риска развития аггравации приступов противоречивы [8, 10]. Однако в нашем исследовании аггравации миоклонических приступов при приеме Ламотриджина зарегистрировано не было, что подтверждается и другими исследованиями [4]. Напротив, эффективность Ламотриджина при миоклонических приступах была 100%, из них полный контроль приступов отмечался в 57,1% случаев, что  позволяет назначать данный препарат пациенткам с ЮМЭ, учитывая их репродуктивный потенциал. 

Хорошая переносимость Ламотриджина с отсутствием нежелательных явлений у 92,6% пациентов достигалась более медленным темпом титрации (с шагом 6,25мг – 12,5 мг 1  раз в 2-3 недели).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ламотриджин является препаратом первого выбора в монотерапии и рациональной вынужденной политерапии при всех формах эпилепсии у девочек и девушек, обеспечивая долгосрочную безопасность у пациенток с репродуктивным потенциалом.

About the authors

Kseniia Buchneva

ФГБОУ ВО Воронежский государственный университет имени Н.Н. Бурденко
Кафедра неврологии

Email: xeniiabuchneva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6281-5112
SPIN-code: 5279-3700
Russian Federation

Viktoriya A. Nemchinova

ФГБОУ ВО Воронежский государственный университет имени Н.Н. Бурденко Кафедра неврологии

Author for correspondence.
Email: verbitskayavica777@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1967-5756
SPIN-code: 1998-8270

Supplementary files

There are no supplementary files to display.