MODERN POSSIBILITIES OF PREVENTION OF CERVICAL CANCER
- Authors: Bublikova A.1, Kozarezov S.1
-
Affiliations:
- Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko
- Issue: Vol 10 (2021): Материалы XVII Международной Бурденковской научной конференции 22-24 апреля 2021 года
- Pages: 12-16
- Section: Акушерство и гинекология
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/6691
Cite item
Full Text
Abstract
Background:Cervical cancer remains one of the most common oncological diseases of the female reproductive system, with no downward trend. The increase in morbidity, the" rejuvenation " of the disease, and the persistence of high mortality determine the need to find new approaches to solving this problem. The leading role of the human papillomavirus in the pathogenesis of cervical cancer points to vaccination as a priority area for the prevention of sexually transmitted diseases.
The aim of the study: It is necessary to systematize current data on the vaccination of cases of cervical cancer associated with the human papillomavirus, to prove the effectiveness, to confirm the safety and to justify the need for immediate practical application of vaccination.
Materials and methods: Аnalysis of foreign and domestic publications (including those using databases) devoted to the vaccination of cervical cancer.
Results: Analysis of statistical data shows a decrease in the incidence of cervical cancer after the introduction of primary prevention against human papillomavirus in Europe, the United States and Australia.
Conclusion: the demonstration of the effectiveness of state programs for primary prevention of cervical cancer, the depressing forecast of experts regarding the increase in the incidence in our country in the coming years indicates the need for urgent implementation of the "ideal" national calendar of preventive vaccinations, including vaccination against the human papillomavirus.
Full Text
Рак шейки матки (РШМ) остается одним из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин. С течением времени эта патология не имеет тенденции к снижению и на данный момент занимает третье место в структуре злокачественных гинекологических новообразований в возрастной категории женщин после 45 лет и второе – в категории от 15 до 44 лет. В структуре общей онкологической патологии РШМ находится на пятом месте в России и на седьмом в странах Европейского региона ВОЗ, и составляет 4,7% в структуре смертности от всех злокачественных заболеваний, однако у женщин до 30 лет этот показатель выше (7,1%). Существует тенденция к снижению среднего возраста болезни. Самая высокая смертность от РШМ приходится на возраст 30 - 39 лет (23,6%), что выводит эту патологию на первое место в данной возрастной группе. Прирост заболеваемости за последнее десятилетие составил 25,8%, смертности - 4,5%, а темп увеличения первичной выявляемости составил 2,2%.
Для проведения скрининга РШМ присутствуют все необходимые критерии: длительный период развития, достоверность распознавания на преклинических фазах, значимость для здравоохранения. C этой целью применяется цитологический скрининг в качестве вторичной профилактики РШМ. Информативность цитологического скрининга составляет порядка 50 - 87%, что означает возможность ложножноотрицательных результатов. За время применения скрининга 100% достоверности данного диагностического метода показано не было. Вместе с тем он не отражает основной этиологический компонент – папилломавирусную инфекцию, на фоне которой протекает 90% всех случаев рака шейки матки.
Распространенность вируса папилломы человека (ВПЧ) варьирует в зависимости от региона и возраста. Так спустя 2 - 3 года после первого полового контакта распространенность может достигать 50 - 80%, а в общей популяции, в зависимости от обследованного контингента, не превышает 13 - 40%. В отличие от многих онкологических патологий развитие рака шейки матки можно предупредить с помощью мероприятий первичной профилактики, основой которой является вакцинация.
Вирус папилломы человека: строение, особенности и жизненный цикл
Papillomaviridae – семейство вирусов, у которых отсутствует оболочка, а нуклеиновая кислотa представленa двухцепочной кольцевой молекулой ДНК, окруженной белковым кaпсидом, зaщищающим от внешних влияний. В нaстоящее время семейство нaсчитывает 53 рода, но только 5 из них могут поражать человека. Среди них примерно 30 типов поражают aногенитальный тракт.
Репродукция вируса происходит в ядре клетки. В процессе репликaции транскрибируется только одна цепь вирусной ДНК. Репликация папилломавирусов тесно связана с ростом и дифференциацией клеток кожи или слизистой оболочки. Продукты ранних вирусных генов приводят к ускорению деления клеток базального слоя, что задерживает их созревание и способствует развитию цитопатологии. В зависимости от способности вызывать онкопатологию, ВПЧ подразделены на группы: низкого риска (6, 11, 40, 42- 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89), умеренного (26, 53, 66) и высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51-52, 56, 58-59, 68, 73 и 82).
ВПЧ поражает базальные клетки посредством проникновения через микротравмы, имеющиеся в зоне трансформации шейки матки. Установлено, что вирус имеет высокую контагиозность и заражение может произойти при однократном половом акте (примерно в 60% случаев). Так единичное попадание вируса может привести к его персистенции в организме с последующей интеграцией вирусной ДНК в клеточный геном и способствовать развитию доброкачественных заболеваний или дисплазии различной степени выраженности. Длительная персистенция связана с внутриклеточным расположением ВПЧ, что делает его недоступным для воздействия антител. В месте поражения обнаруживается инфильтрация CD4 +, CD8 + - лимфоцитов и макрофагов, происходит увеличение выработки провоспалительных цитокинов и индукция нейтрализующих антител, но они не способны уничтожить его, что предполагает наличие иммуносупрессивного окружения. Иногда (до 30%) в течение первых 6 - 12 месяцев может произойти самопроизвольная элиминация вируса и выздоровление, но в большинстве случаев наблюдается длительное рецидивирующее течение, что связано со способностью уклонения ВПЧ от иммунной системы. Отсутствие нарушений местного и общего иммунитета, при нахождении вируса в организме, вызывает бессимптомное течение. Активации вируса папилломы может способность воздействие эндогенных или экзогенных триггерных факторов, приводящее к усиленной репликации вируса и развитию клинических проявлений.
Профилактика рака шейки матки
За последние десятилетия риск развития РШМ возрастает, что связано с высоким распространением ВПЧ среди населения: так к 45 годам вирус встречается у 80% мужчин и женщин, поэтому профилактика инфицирования - одна из важнейших задач здравоохранения. Предупреждение заражения вирусом - вакцинация, составляет основу первичной профилактики канцерогенеза шейки матки. Эффективность вакцин от ВПЧ подтверждена ее включением в национальные программы иммунизации - в 107 странах мира по данным ВОЗ за 2020 год, в 42 из которых применяется гендерно - нейтральный подход.
Типы ВПЧ 16 и 18 относятся к группе высокого онкогенного риска, именно ими в 70% вызвано возникновение рака шейки матки, поэтому разработку вакцины провели на основе рекомбинантных вирусоподобных частиц 16 и 18 типов, которые стимулировали синтез нейтрализующих антител, длительно сохраняющихся в организме. В 2006 году началось производство вакцин, основанное на экспрессии основного капсидного белка L1. Вирусоподобные частицы, синтезированные в клетках дрожжей или насекомых, способны индуцировать иммунный ответ. Синтезированные антитела накапливаются в эпителии аногенитального тракта, где при контакте с ВПЧ нейтрализуют его.
В России зарегистрированы две вакцины: Гардасил и Церварикс.
Вакцина Гардасил - четырехвалентная (действие направлено на высоконкогенные 16, 18 и 6, 11 типы, являющиеся причиной возникновения генитальных кондилом). Помимо рекомбинантных белков вакцина состоит из адъюванта - гидроксифосфата сульфата алюминия, который увеличивает узнаваемость вирусоподобных частиц иммунной системой, стимулируя тем самым выработку ɣ - интерферона и усиление Т - клеточного ответа. Наиболее эффективно использование вакцины у подростков обоих полов до начала сексуальной активности. Титр синтезированных антител в ответ на введение вакцины значительно выше чем при естественном инфицировании, их адекватный уровень, согласно данным последних наблюдений, сохраняется в крови до 14 лет.
Вакцина Церварикс - двухвалентная и разработана для профилактики инфицирования типами 16 и 18 ВПЧ. Синтезирование происходит на основе клеточной культуры капустной белянки, в которую вводится рекомбинантный бакуловирус. В основе вакцины находятся адъюванты – 3 – о – дезацил – 4 - монофосфорил липид А и алюминия гидроксид для усиления иммунного ответа. Данная вакцина, согласно инструкции, подходит для девочек и женщин от 10 до 25 лет.
Вакцины против ВПЧ 16 и 18 типов снижают заболеваемость не только инвазивным раком шейки матки на 66%, но также раком ануса (на 79% случаев), орофарингеальным раком (на 60% случаев), раком влагалища (на 55% случаев), раком полового члена (на 48% случаев) и раком вульвы (на 49% случаев). Профилактика еще 5 типов ВПЧ высокого онкогенного риска (31, 33, 45, 52, 58) может снизить заболеваемость перечисленными выше формами рака дополнительно на 4,2% – 18,3% .
Эффективность вакцинации
Австралия была одной из первых стран, где была внедрена национальная программа вакцинации против ВПЧ. Так, количество заболевших раком шейки матки составляет примерно 6 на 100 тысяч населения, а к 2034 году ожидается, что заболеваемость снизится до одного человека на 100 тысяч.
В 2019 году получены результаты, обобщившие исследования о распространенности ВПЧ и ВПЧ - ассоциированных заболеваний, где также рассматриваются результаты иммунизации против папилломавирусной инфекции в 14 развитых странах, в которых она была начата не менее 5 лет назад. Результаты свидетельствуют о том, что в целом распространенность остроконечных кондилом у женщин снизилась на 67% в возрастной группе 15 - 19 лет, на 54% - в группе женщин 20 - 24 лет и на 31% - в возрастной группе 25 - 29 лет. Кроме этого, дополнительно зафиксирован положительный популяционный эффект у мужчин соответствующих возрастных категорий.
Безопасность вакцинации
Вопрос безопасности применения вакцин остается до сих пор дискутабельным, противники вакцинации ссылаются на поствакцинальные осложнения, преувеличивая их значимость. К действительно зарегистрированным побочным эффектам относятся: головокружение, обмороки, суставные боли, гастроинтестинальные симптомы, лихорадка, зуд, сыпь на коже; при применении четырехвалентной вакцины отмечены местные реакции: отек, боль, гиперемия, зуд и формирование гематомы. Настолько ли это серьезные осложнения?
При этом за время использования вакцин в Италии в течение 12 лет не было выявлено новых побочных явлений. Все используемые в настоящее время вакцины – Gardasil 9, Gardasil и Cervarix, до лицензирования FDA прошли через длительные рандомизированные слепые плацебо - контролируемые исследования, подтвердившие их безопасность. Более того, вакцины против ВПЧ – самые безопасные.
Вторичная профилактика рака шейки матки
Внедрение вакцины в национальную программу в развивающихся странах затруднено вследствие высокой стоимости и сложностей внедрения. Поэтому, помимо вакцинации огромную роль в профилактике рака играет диагностика, а точнее скрининговые программы. Скрининг, основанный на определении ДНК ВПЧ, используемый в качестве основного в ряде стран, показал большую эффективность в сравнении с программой, основанной на цитологическом исследовании. Последнее время возрастает популярность использования тестов самозабора для диагностики ВПЧ. Устройство «Qvintip» для самостоятельного взятия образца ДНК ВПЧ обеспечивает высокую диагностическую эффективность, является простым и удобным и может быть рекомендовано к использованию, с целью увеличения численности женщин, участвующих в программах скрининга на рак шейки матки. Не стоит забывать, что цервикальный скрининг должен проходить параллельно с вакцинацией и не может заменить ее.
Результаты
Настороженность по поводу ВПЧ - инфекции и ассоциированных с ней заболеваний оправдана влиянием не только на женскую репродуктивную систему. В настоящее время список стран с вакцинацией против ВПЧ, включенной в национальный календарь профилактических прививок, расширяется. Опыт других стран демонстрирует, что в краткосрочной перспективе после проведения вакцинации с должным охватом населения снижается заболеваемость аногенитальными кондиломами, в среднесрочной – частота предраковых поражений, в долгосрочной – распространенность и заболеваемость РШМ. В связи с этим оценка эффективности должна проводиться отсроченно, возможны определенные трудности из – за отсутствия систем мониторинга ВПЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний.
Национальная программа вакцинации стартовала в Австралии в 2007 году. В группе вакцинированных не выявлено ни одного случая ВПЧ - ассоциированного рака, тогда как в группе без вакцинации выявлено 6 случаев новых случаев РШМ, 1 случай рака вульвы, 1 случай орофарингеального рака, что говорит о приближающейся к 100% эффективности вакцинации.
Обсуждение
При анализе статистических данных эффективности применения вакцин в США было предположено, что относительное снижение выявленных случаев CIN2+ могло произойти по причине расширения скрининговой программы и, соответственно, увеличения выявления заболевания у пожилых женщин. Но опыт Австралии показывает значимое снижение числа предраковых поражений шейки матки именно после вакцинации.
В представленном материале преимущественно отражены кратковременные результаты исследований. Определенные ограничения накладывает длительность развития инвазивных форм ВПЧ-ассоциированных форм рака шейки матки: 8-10 лет. Не стоит забывать, что не все случаи РШМ ВПЧ - ассоциированы, что способствует сохранению необходимость скрининга.
Заключение
Таким образом, вакцинация против ВПЧ является важнейшей составляющей профилактики РШМ, что подчеркивается собранными и проанализированными нами данными, которые делают необходимым включение вакцины против вируса папилломы человека в действующий календарь профилактических прививок. С большой вероятностью можно сказать, что внедрение вакцины против ВПЧ на государственном уровне продемонстрирует высокую клиническую и экономическую целесообразность в ближайшие годы от начала применения.
About the authors
Anastasia Bublikova
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko
Author for correspondence.
Email: nastyabublikova1907@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3886-5029
Student
Russian FederationSvyatoslav Kozarezov
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko
Email: sakozarezov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7294-4973
Student
Russian FederationReferences
- Список литературы:
- Pinidis P, Tsikouras P, Iatrakis G, Zervoudis S, Koukouli Z, Bothou A, et al. Human papilloma virus’ life cycle and carcinogenesis. Maedica (Buchar). 2016;11(1):48–54.
- Tomar A, Kushwah A. Advances in human papilloma virus vaccines: a review. Int J Basic Clin Pharmacol. 2014;3(1):37–43.
- Moscicki AB. HPV infections in adolescents. // Disease Markers. 2007. Vol. 73. P. 229–34.
- Прилепская В.Н. Вакцинация против ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки. // Медицинский совет. 2016. № 12. С. 120–5.
- Castellsagué X, de Sanjosé S, Aguado T et al. HPV and cervical cancer in the world. // Vaccine. 2007. Vol. 25. Suppl. 3. P. 27–219
- Arbyn M, Simoens C, Martin-Hirsch P. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018. Issue 5. Art. №.CD009069.
- Артымук Н. В., Марочко К. В. Эффективность выявления вируса папилломы человека при помощи устройства для самостоятельного забора вагинального отделяемого. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 85–91. [Artymuk N. V., Marochko K. V.Effektivnost' vyyavleniya virusa papillomy cheloveka pri pomoshchi ustroistva dlya samostoyatel'nogo zabora vaginal'nogo otdelyae-mogo. Akusherstvo i ginekologiya. 2016; 3: 85–91. (in Russian)]
- Garland SM. Kjaer SK, Muñoz N et al. Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: A Systematic Review of 10 Years of Real-world Experience. // CID. 2016. Vol. 63. P. 519–27.
- Paavonen J, Naud P, Salmerón J et al. HPV PATRICIA Study Group. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a doubleblind, randomised study in young women. // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 301–14.
- Guo F, Cofie LE, Berenson AB. Cervical Cancer Incidence in Young U.S. Females After Human Papillomavirus Vaccine Introduction. // Am J Prev Med. 2018. Vol. 55, N 2. P. 197–204