EFFICIENCY AND POTENTIAL TERATOGENICITY OF PROGESTERONE-DRUG WHICH APPLY IN FIRST TRIMESTER OF PREGNANCY
- Authors: Borshchenko I.1
-
Affiliations:
- RostSMU
- Issue: Vol 10 (2021): Материалы XVII Международной Бурденковской научной конференции 22-24 апреля 2021 года
- Pages: 8-12
- Section: Акушерство и гинекология
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/6445
Cite item
Full Text
Abstract
Currently, the demographic policy of the Russian Federation strives to increase the birth rate, as well as to strengthen the reproductive health of the population, the health of children and adolescents. In this regard, a set of measures are being implemented to reduce the number of premature termination of pregnancy. Today, gestagenic drugs are used for various purposes, including to prevent spontaneous abortion.
The aim of this work is to review current clinical studies examining the effect of gestagens on the embryo in the first trimester of pregnancy.
This review includes 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled studies, a retrospective controlled cohort, and a retrospective case-control study. The presented clinical studies have a larger sample of participants and their results contradict those of other earlier studies.
Today, there is a need for further scientific research to confirm the presented results, which in the future will help to make a qualitative assessment of the risks and benefits, create conditions for improving the quality of medical care for women during pregnancy.
Full Text
Актуальность
Пороки развития и преждевременные роды — важнейшие причины смертности в детском возрасте, хронических заболеваний и инвалидности во многих странах. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения , от пороков развития в течение первых 4 недель жизни ежегодно умирают 303 000 детей; эта же причина приводит к длительной инвалидности, что оказывает значительное воздействие на отдельных людей, их семьи, системы здравоохранения и общество. Пороки сердца и дефекты нервной трубки являются наиболее тяжелыми пороками развития .[2] Ранее опубликованные научные данные[3] , включая использующиеся в клинических рекомендациях[4] подтвердили эффективность и безопасность относительно тератогенного воздействия гестагенных препаратов .Однако , на сегодняшний день существуют новые научные данные , опровергающие вышесказанное утверждение. Поэтому назначения прогестерона в первом триместре беременности для предотвращения самопроизвольного аборта являются спорным вопросом в нынешнее время .
Цель
Некоторые аномалии развития плода возможно предотвратить путем надлежащей дородовой помощи. Первичная профилактика пороков развития включает контроль за тем, чтобы любое воздействие на организм беременной женщины лекарственных средств было оправданным и было основано на тщательном анализе рисков и пользы для здоровья.[2] В связи с этим целью данной работы является поиск и обзор современных научных исследований , подтверждающих потенциальный тератогенный эффект и оценивающих эффективность гестагенных препаратов ,назначающихся в первом триместре беременности для предотвращения самопроизвольного аборта.
Результаты
Прогестерон - это стероидный гормон, который синтезируют клетки гранулезы желтого тела под стимулирующим влиянием хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). ХГЧ представляет собой гормон гликопротеиновой природы , синтезируемый синцитиотрофобластом и вневорсинчатыми трофобластами. Связываясь с рецептором ЛГ-ХГЧ эндотелиальных и гладкомышечных клеток маточных артерий , этот гормон усиливает вазодилатацию и снижает концентрацию вазоконстрикторных эйкозаноидов в сосудах ; ХГЧ усиливает выработку фактора роста эндотелия сосудов цитотрофобластами , клетками эндометрия , эндотелиальными клетками пупочной вены ; формирует иммунотолерантность на границе плод-мать , связываясь с рецептором на Т-регуляторных клетках и повышая их количество; Кроме того, ХГЧ оказывает расслабляющее действие на миометрий . Все вышеперечисленные эффекты способствуют восприимчивости эндометрия , способствуют имплантации и дальнейшему развитию беременности .МРНК ХГЧ обнаруживается на стадии эмбриона из шести-восьми клеток, поэтому эмбрион начинает вырабатывать этот гормон еще до имплантации.[5] Согласно результатам исследования Lorrae Marriott , в котором изучались данные результатов анализа концентрации ХГЧ мочи 129 беременных женщин , 44 из которых перенесли самопроизвольный аборт , скорость повышения концентрации ХГЧ гораздо медленнее и имеет тенденцию к стабилизации на более низких уровнях у женщин , перенесших самопроизвольный аборт , по сравнению с женщинами , у которых беременность оказалась жизнеспособной . Из этого следует , что интенсивное повышение концентрации ХГЧ на ранних сроках беременности свидетельствует о жизнеспособности развивающегося эмбриона.[6] В течение первых недель беременности желтое тело является основным источником прогестерона из-за стимулирующего влияния ХГЧ , которое необходимо для поддержания беременности на ранних сроках, пока плацента не сможет вырабатывать этот стероид самостоятельно. После 6-8 недель и до конца беременности плацента постепенно становится основным источником прогестерона, при этом снижается концентрация ХГЧ. Связываясь с рецептором , прогестерон подавляет сократительную активность миометрия в период беременности.[5] Данный эффект прогестерона вызвал большой интерес у врачей и побудил к назначению препаратов прогестерона для пролонгирования беременности при угрозе самопроизвольного аборта .
Основываясь на вышесказанных данных , логично сделать вывод о том , что при недостаточной концентрации ХГЧ из-за каких-либо проблем с развитием и ростом эмбриона , снижается выработка прогестерона желтым телом , что в дальнейшем предполагает к повышению сократительной активности миометрия. Это событие провоцирует начало самопроизвольного аборта , в связи с чем распространено и считается эффективным [4] использование гестагенных препаратов при угрожающем выкидыше .
Однако , многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Coomarasamy A доказало обратное. [7]4153 женщины из 48 больниц Великобритании на сроке беременности до 12 недель , подтвержденным УЗИ , с вагинальным кровотечением были случайным образом распределены для приема прогестерона (2079 женщин) или плацебо (2074 женщины). Возраст женщин из группы исследования составлял от 16 до 39 лет , таким образом была снижена вероятность самопроизвольного аборта по причине хромосомных аномалий , потому что риск этих аномалий развития повышается с возрастом матери и применение гестагенов в данном случае не предотвратит выкидыш.
Из исследования исключались женщины в случаях , если копчико-теменной размер их эмбриона был равен 7 мм и более при отсутствующем сердцебиении ; если средний диаметр плодного яйца составлял 25 мм и более без видимого полюса плода во время УЗИ; если женщина имела признаки внематочной беременности , обильное кровотечение; если совершался прием препаратов прогестерона до начала исследования ; при наличии противопоказаний к приему препаратов прогестерона ( наличие в анамнезе опухолей печени , рак половых органов или молочной железы , сердечно-сосудистые заболевания , острая порфирия , идиопатическая желтуха , пемфигоид) , а также если во время беременности принималось участие в других каких-либо слепых плацебо-контролируемых исследованиях лекарственных препаратов.
Женщины принимали вагинальные суппозитории , содержащие 400 мг микронизированного прогестерона (Утрожестан) или плацебо 2 раза в день , с момента начала кровотечения до 16 полных недель гестации. По результатам исследования стало известно , что частота благоприятного исхода беременности , а именно – рождений жизнеспособных новорожденных как минимум после 34 полных недель беременности , значительно не отличалась между двумя группами : 75% в группе прогестерона и 72% в группе плацебо. Согласно данным этого исследования , можно сделать вывод о неэффективности препаратов прогестерона , назначенных в течение первого триместра беременности.
Интересные результаты так же предоставлены другим многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым рандомизированным исследованием Coomarasamy A [8] , в котором приняли участие 836 женщин из 36 больниц Великобритании и 9 больниц Нидерландов , у которых в анамнезе присутствуют 3 или более выкидыша без уточненной причины . Участницы данного исследования принимали вагинальные суппозитории , содержащие либо 400 мг микронизированного прогестерона ( 404 женщины), либо плацебо( 432 женщины), два раза в день сразу после положительного теста мочи на беременность и до срока 12 недель гестации . В исследование были включены пациенты , в возрасте от 18 до 39 лет , что обусловлено повышенным риском потери беременности из-за хромосомных аномалий , в данном случае терапия препаратами прогестерона не будет успешной.
Критериями исключения из участия послужили такие патологии , как антифосфолипидный синдром , или другие заболевания , приводящие к повышенному тромбообразованию, аномалии полости матки (по результатам УЗИ , гистеросонографии , гистеросальпингограммы или гистероскопии), наличие аномальных отклонений в кариотипе родителей , диабет , заболевания щитовидной железы или системная красная волчанка , если имелись противопоказания к применению препаратов прогестерона , участники так же были исключены из рандомизации , если попытки забеременеть естественным путем в течение 1 года оказались безуспешными .
В группе участников , принимающих прогестерон , частота рождений жизнеспособных новорожденных после 24 недель беременности составила 65,8% , по сравнению с группой , принимающей плацебо , в которой такой же исход был зарегистрирован с незначительно меньшей частотой 63,3%. Данные результаты не отразили высокую эффективность микронизированного прогестерона в снижении частоты невынашивания беременности .
Большой интерес и множество противоречий вызвало ретроспективное контролируемое когортное исследование Koren G [9], являющееся актуальным и действительным на сегодняшний день , которое подтвердило тератогенный эффект дидрогестерона. На основе анализа электронных медицинских карт Maccabi Healthcare Service - крупной организации по поддержанию здоровья в Израиле ,были выявлены все случаи приёма дидростерона беременными женщинами в 1 триместре в период с 1 января 1999 г. по 31 декабря 2016 г. Всего за этот период времени родились 738 583 ребенка , в результате беременностей с приемом дидрогестерона были рождены 8508 детей , включая родившихся в результате ЭКО или других вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) . Контрольная группа состояла из всех женщин , родивших детей без ВРТ в тот же период времени без приема дидрогестерона во время беременности . Исключив медицинские карты участников , использовавших ВРТ из основной группы , в результате исследования был выявлен повышенный риск гипоспадии [ОШ 1,28 (95% доверительный интервал 1,06–1,55)], общих сердечно-сосудистых пороков [OШ 1,18 (1,06-1,33)], врожденной недостаточности клапана аорты [OШ 1,65 (1,008–2,71) открытого артериального протока [OШ 1,51 (1,17–1,95), расщелины позвоночника [OШ 2,29 (1,32–3,97)] и гидроцефалии[OШ 2,04 (1,28–3,25]) .В анализе чувствительности , включая тех, кто использовал ЭКО и другие ВРТ в основной группе, имелся дополнительный повышенный риск крипторхизма [ОШ 1,37 (1,19–1,58)] и врожденного вывиха бедра [OШ 1,58 (1,42–1,78)] .
Кроме того , было проведено ретроспективное исследование случай-контроль Zaqout M. в детской больнице Аль-Рантиси , результаты которого согласуются с результатами исследования , представленного выше [10] .В данной работе была оценена взаимосвязь между приемом дидрогестерона в первом триместре беременности и врожденными пороками сердца – наиболее частой формой аномалий развития во всем мире. Данные анамнеза детей , родившихся в период с 2010 по 2013 год , были получены с помощью интервью с их матерями. В основную группу 202 ребенка с врожденным пороком сердца , контрольную группу составили 200 детей без данной патологии , случайно выбранные из того же региона. В результате исследования выяснилось , что частота приема дидрогестерона среди матерей детей из основной группы исследования более высока ( 75 из 202) в сравнении с контрольной группой ( 36 из 200 ) , что может свидетельствовать о потенциальных рисках тератогенного эффекта .
Обсуждение
В ходе поиска и анализа современных клинических исследований с крупной выборкой была установлена положительная взаимосвязь между приемом препаратов дидрогестерона в первом триместре беременности и потенциальным тератогенным эффектом .У детей , чьи матери принимали этот препарат в период беременности , выявлены с более высокой частотой врожденные пороки сердечно-сосудистой системы , гипоспадиия , дефект развития нервной трубки , крипторхизм , врожденный вывих бедра. Так же была обнаружена низкая эффективность гестагенных препаратов в применении с целью предотвращения самопроизвольного аборта .
Заключение
Суммируя результаты исследований , представленных в данной работе , можно предположить проблему нецелесообразного применения препаратов прогестерона в первом триместре беременности.
Существует потребность в дальнейших исследованиях для получения еще более точных и убедительных данных , которые позволят оценивать пользу и риски от назначения гестанов при оказании медицинской помощи беременным женщинам .
Осведомленность врачей о низкой эффективности гестагенов в целях пролонгирования беременности и о потенциальном тератогенном риске дидрогестерона поможет подбирать наиболее подходящую тактику лечения , взвешивая риски и пользу для здоровья будущего новорожденного. Таким образом снизится частота возникновения врожденных пороков развития , в том числе наиболее тяжелых – пороков сердца и дефектов нервной трубки , тем самым снизится детская смертность и инвалидность . В случае , когда прием гестагенов обоснован и необходим , следует предупреждать пациентов о потенциальном тератогенном эффекте. Женщинам , принимающим гестагенные препараты в первом триместре беременности , требуется уделять особое диагностическое внимание , для того чтобы исключать аномалии развития на наиболее раннем сроке.
About the authors
Irina Borshchenko
RostSMU
Author for correspondence.
Email: irinaborshchenko999@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5180-2749
Russian Federation
References
- Указ Президента Российской Федерации об утверждении концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года. https://mintrud.gov.ru/ministry/programms/6
- Всемирная Организация Здравоохранения https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/congenital-anomalies
- Wahabi HA, Fayed AA, Esmaeil SA, Bahkali KH. Progestogen for treating threatened miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2018;8(8):CD005943. Published 2018 Aug 6. doi: 10.1002/14651858.CD005943.pub5 https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD005943.pub5/full
- «Выкидыш в ранние сроки беременности : диагностика и тактика ведения» - клинические рекомендации . Москва 2016 https://mz.mosreg.ru/dokumenty/informaciya/klinicheskie-rekomendacii/klinicheskie-rekomendatsii-protokol-lecheniya-vykidysh-v-rannie-sroki-beremennosti-diagnostika-i-taktika-vedeniya
- Costa MA. The endocrine function of human placenta: an overview. Reprod Biomed Online. 2016;32(1):14-43. doi: 10.1016/j.rbmo.2015.10.005 https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(15)00495-2/fulltext
- Marriott L, Zinaman M, Abrams KR, Crowther MJ, Johnson S. Analysis of urinary human chorionic gonadotrophin concentrations in normal and failing pregnancies using longitudinal, Cox proportional hazards and two-stage modelling. Ann Clin Biochem. 2017;54(5):548-557. doi: 10.1177/0004563216671339 https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0004563216671339
- Coomarasamy A, Devall AJ, Cheed V, et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy. N Engl J Med. 2019;380(19):1815-1824. doi: 10.1056/NEJMoa1813730 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1813730
- Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. N Engl J Med. 2015;373(22):2141-2148. doi: 10.1056/NEJMoa1504927 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1504927
- Koren G., Gilboa D. Dydrogesterone exposure in the first trimester of pregnancy and fetal malformations //Motherisk Int J. – 2020. – Т. 1. – С. 11. https://motheriskinternational.com/dydrogesterone-exposure-in-the-first-trimester-of-pregnancy-and-fetal-malformations/
- Zaqout M. et al. Association between oral intake of dydrogesterone during early pregnancy and congenital heart disease: a case-control study //The Lancet. – 2017. – Т. 390. – С. S8. https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(17)32059-7.pdf