Modern understanding of the physiological and pathophysiological role of the amino acid glycine

Full Text

Более 30 лет назад впервые была описана функция аминокислоты глицина как нейромедиатора тормозных процессов ЦНС. Было также установлено его важное значение метаболизме белков, АТФ, гема и др. Однако за прошедшие годы накопилось множество новых научных фактов о физиологическом и патофизиологическом значении глицина в организме. Так, была установлена его роль в патогенезе таких заболеваний как ожирение, неинсулинзависимый сахарный диабет, шизофрения, а также врождённые заболевания центральной нервной системы, в частности некетотическая гиперглицинемия. Описана роль глициновых рецепторов в развитии головного мозга. Актуальность данного исследования обусловлена необходимостью систематизации результатов новейших научных исследований, посвящённых изучению физиологической и патофизиологической роли аминокислоты глицин в организме человека.

ЦЕЛЬ. Проанализировать опубликованные за последние 10 лет зарубежные научные статьи и обобщить обсуждаемые в них результаты научных исследований с целью представления их в виде обзорной статьи, для формирования современных представлений о физиологической и патофизиологической роли аминокислоты глицина.

МЕТОДЫ. Дизайн исследования

В план исследования входил отбор наиболее информативных научных статей, в том числе обзорных, опубликованных в зарубежных медицинских и биологических журналах, с дальнейшим их резюмированием.

Критерии соответствия

Критериями для отбора статей являлось обсуждение в них результатов исследований физиологической и патофизиологической роли глицина, представляющих интерес для решения проблем практического здравоохранения.

Условия проведения

Исследование было проведено на базе кафедры патологической физиологии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.

Продолжительность исследования

Отбор и анализ научных работ с написанием обзорной статьи занял 3 месяца.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В результате анализа отобранных зарубежных научных статей была написана обзорная статья, резюмирующая содержание и результаты исследований. В частности, представлены результаты научных работ, обсуждающих патофизиологическую роль глицина в таких заболеваниях как шизофрения, ожирение, неинсулинозависимый сахарный диабет, некетотическая гиперглицинемия. Обсуждена роль глицина в развитии головного мозга в процессе антенатального развития.

ОБСУЖДЕНИЕ. Первой установленной физиологической функцией глицина стала его роль агониста глициновых рецепторов и, таким образом, выполнение им функции тормозного нейромедиатора нервной системы. Был описан процесс коактивации глицином рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы). В передних рогах спинного мозга глицин используется клетками Реншоу для передачи тормозного постсинаптического потенциала на α-мотонейроны, что предотвращает их перевозбуждение.

Глициновые рецепторы обнаружены также в тканях, не относящихся к нервной системе. Так, они были выявлены на β-клетках островков Лангерганса в поджелудочной железе, где их стимуляция глицином вызывает выработку инсулина. Показано, что в островках Лангерганса, взятых у доноров, страдающих неинсулинзависимым сахарным диабетом, стимуляция глициновых рецепторов β-клеток не вызывала выработки инсулина. Полагают, что это связанно с гипофункцией данных рецепторов на β-клетках. Из этого делают предположительное заключение, что наряду с резистентностью к инсулину возникающее при неинсулинзависимом сахарном диабете нарушение секреторной фазы инсулина, возможно, может быть связано с нарушением нейрогуморальной стимуляции β-клеток вследствие гипопродукции на них глициновых рецепторов [1].

Предполагают, что участие глицина имеет важное значение в патогенезе ожирения [2]. Показано, что глицинзависимая активация NMDA-рецепторов в ядрах блуждающего нерва снижает печёночный глюконеогенез, а их ингибирование повышает его и вместе с тем уменьшает количество потребляемой пищи. Наряду с этим пища, богатая жирами, вызывает гиперпродукцию глициновых рецепторов в гипоталамусе. На основании данных фактов высказывают предположение о роли глициновых рецепторов в формировании пищевого поведения. В частности, именно их гиперпродукция в гипоталамусе, возможно, обуславливает непреодолимое желания к приёму пищи у людей с избыточной массой тела.

Высказывается предположение, что одним из звеньев патогенеза шизофрении является недостаточная продукция NMDA-рецепторов в головном мозге, что имеет ряд научных подтверждений. Так, наркотический анальгетик кетамин, блокируя NMDA-рецепторы, может вызвать симптомы, подобные шизофрении, а при некоторых иммунных поражениях нервной системы могут образоваться антитела к NMDA-рецепторам с развитием схожей с шизофренией клинической картиной. Предполагается, что недостаток глицина как коактиватора NMDA-рецепторов также может обуславливать развитие шизофрении [3].

Распад глицина в организме идёт по трём направлениям: 1) превращение глицина в глиоксилат при действии оксидазы D-аминокислот, 2) превращение глицина в серин при действии серингидроксиметилтрансферазы и 3) дезаминирование и декарбоксилирование глицина в комплексе глициндекарбоксилазы (КГД), или системе распада глицина. Митохондриальный комплекс глициндекарбоксилазы широко представлен у человека и млекопитающих, он является основным комплексом, отвечающим за распад глицина в организме. Однако этот комплекс отсутствует в нейронах [4]. Это создаёт предпосылку для возможного патологического накопления глицина в ЦНС. Действительно, было достоверно доказано, что накопление глицина в ЦНС может иметь нейротоксический эффект. В частности, дефект КГД с последующим накоплением глицина приводит к развитию глициновой энцефалопатии, или некетотической гиперглицинемии, с очень высоким концентрациям глицина в плазме.

Показано, что глициновые рецепторы в мозге эмбриона имеют отличное строение от рецепторов взрослого человека, что наряду с повышенным содержанием ионов хлора в нейронах обуславливает иной механизм их работы. Так, активация их глицином вызывает деполяризацию нейрона, производя таким образом возбуждающий эффект, в отличие от тормозного эффекта, который наблюдается в мозге взрослого человека. Отмечено также, что количество глициновых рецепторов в головном мозге эмбриона превышает их количество в спинном мозге в три раза, создавая таким образом нисходящий градиент их концентрации. В процессе антенатального развития мозга возбуждающая функция глициновых рецепторов постепенно сменяется на тормозную согласно этому градиенту, начиная с головного мозга. Также наряду с этим процессом идёт полная инволюция глициновых рецепторов в отдельных отделах ЦНС. После рождения глициновые рецепторы можно обнаружить только в спинном мозге, мозжечке, таламусе и гиппокампе. В качестве значения данной перестройки высказывается гипотеза о формировании контура фоновой стимуляции нервной системы эмбриона, позволяющей головному мозгу развиваться во внутриутробных условиях без непосредственного влияния раздражителей внешней среды [5].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. За прошедшее десятилетие было сделано несколько важных научных открытий относительно физиологической и патофизиологической роли глицина, расширивших наше представление о патогенезе некоторых заболеваний и давших ответ на отдельные вопросы физиологии человека. Как оказалось, аминокислота глицин имеет важное значение в развитии таких заболеваний, как шизофрения, ожирение, неинсулинозависимый сахарный диабет и тяжёлое врождённое заболевание некетотическая гиперглицинемия. Очевидно, следует ожидать дальнейших научных изысканий, направленных на поиск способов фармакологического влияния на глицинзависимые звенья патогенеза данных заболеваний. Роль глицина и глициновых рецепторов в развитии мозга в процессе антенатального развития имеет большое значение для эмбриологии, в частности для понимания физиологии эмбриона и процессов формирования нервной системы в целом. Возможно, в последующем будут также обнаружены глицинзависимые патофизиологические механизмы, объясняющие те или иные антенатальные дефекты развития центральной нервной системы.

 

About the authors

Roman Yurievitsch Dankovtsev

Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко

Author for correspondence.
Email: dankovtzev.roma@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0379-4785
SPIN-code: 6392-4559

Student

Russian Federation, 394036, Voronezh, Studentscheskaya Street, 10

References