PATOGENETIChESKKIE ASPEKTY FORMIROVANIYa PERINATAL'NYKh OSLOZhNENIY U PATsIENTOK S NEOSLOZhNENNYMI VARIANTAMI KhRONIChESKOGO PIELONEFRITA
- Authors: Klimkin AS1, Khardikov AV1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 4, No 1 (2015)
- Pages: 131-135
- Section: Articles
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/2668
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Актуальность. Хронические воспалительные заболевания мочевыводящих путей выявляются у 12 - 15% женщин репродуктивного возраста (Серов В.Н..2008 г.). Особенно актуально это в современном акушерстве и перинатологии, так как частота манифестации пиелонефрита при беременности достигает 33,8% и имеет тенденцию к росту (Сафронова Л.А., 2000 г., Серов В.Н. и соавт., 2008.). А в структуре экстрагенитальной патологии у беременных хронический пиелонефрит (ХП) по праву занимает ведущее место (48-54%). Пиелонефрит оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и состояние плода, проявляющееся в значительном увеличении частоты угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, плацентарной недостаточности, гипоксии плода, его внутриутробного инфицирования, преэклампсии и осложненного течения периода адаптации у новорожденного. Однако механизм трансформации воспалительного процесса в перинатальные осложнения изучен недостаточно. Цель исследования: выявление патогенетических механизмов формирования перинатальных осложнений у пациенток с неосложненными вариантами хронического пиелонефрита. Задачи: - Изучение клинико-анамнестических характеристик течения беременности. - Изучение системных показателей гемостаза. - Изучение показателей иммунной системы. - Изучение гистоморфологических изменений в плаценте и пуповине. Материал и методы. Проведен анализ течения беременности и родов у 300 пациенток с неосложненным пиелонефритом (хронический пиелонефрит с обострением во время беременности; хронический пиелонефрит без обострений во время беременности - в соответствии с классификацией А.Я. Пытеля, С.Д. Голигорского, 1977) и у 50 соматически здоровых женщин (контрольная группа). Обследование включало: клинико-анамнестические характеристики, исследование системных показателей гемостаза в объеме гемостазиограммы, лабораторное исследование мочи (общий анализ, исследование мочи по Нечипоренко). Выраженность перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА), ацетилгидроперекисей (АГП), активности каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови. Исследование системы иммунитета включало определение фенотипического состава лимфоцитов в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с помощью моноклональных антител (производство ТОО «Сорбент» (г. Москва) к мембранным кластерам дифференцировки CD4+, CD8+, CD16+, CD95+, HLA-DR. Фагоцитарную активность нейтрофилов крови оценивали по фагоцитарному числу (ФЧ) (среднее количество поглощенных частиц латекса на один фагоцит) и фагоцитарному индексу (ФИ) (процент фагоцитирующих нейтрофилов из 100 клеток). Функционально-метаболическую активность нейтрофилов оценивали по показателям теста восстановления нитросинего тетразолия с интактными нейтрофилами - спонтанный НСТ-тест (НСТсп.) и с нейтрофилами, стимулированными зимозаном in vitro - НСТ-тест стимулированный (НСТстим.). Последний тест характеризует степень активности нейтрофилов при максимальной стимуляции их функций. Содержание IgA, IgM и IgG, компонентов С3 и С4 системы комплемента в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, используя диагностикумы ООО «НПО «Медицинская иммунология», г. Москва. Концентрацию ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 определяли в сыворотке крови с помощью реактивов Procon (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование системы гемостаза, показателей ПОЛ и системы иммунитета проводили во время ремиссии ХП за 1-6 месяцев до наступления запланированной беременности и на 26 - 28 неделях беременности. Гистоморфологический метод использован для изучения характера и степени выраженности морфологических изменений в плаценте и пуповине. Материал получали после родов. Оценивали массу плаценты, длину пуповины. Гистологическое исследование проводили под световым микроскопом при увеличении х40 - х90. Данные гистоморфологического исследования плацент интерпретировались согласно классификации Цинзерлинга В.А. и Мельникова В.Ф. (2010): зрелая плацента, компенсаторно-приспособительные изменения, инволютивно-дистрофические изменения, воспалительные изменения. Статистическая обработка проводилась с использованием программ «Statistica 6.0», критерия Стъюдента. Достоверными принимались различия при p<0,05. Полученные результаты. Частота обострения ХП во время беременности составила 37,0%. При исследовании мочи лейкоцитурия во время беременности выявлялась у 71,0% пациенток с ХП и у 7,0% пациенток контрольной группы. Бессимптомная бактериурия в количестве 102 - 104 КОЕ/мл встречалась у 42,0% пациенток исследуемой группы и у 12,0% пациенток контрольной группы. При исследовании системы гемостаза у пациенток с ХП установлено, что даже во время ремиссии имеются отклонения в сторону гиперкоагуляции. Выявлено увеличение показателя тромбопластиновой активности: 74,3±0,5%, по сравнению с контрольной группой 57,2±0,6% (р<0,05). У беременных с ХП данный параметр еще более высокий: 85,5±0,3% при отсутствии изменений в контрольной группе (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют об усилении образования протромбиназы по внутреннему механизму в группах беременных с ХП. Параметры протромбинового индекса существенно не различались у пациенток с ХП и в контрольной группе как до беременности (97,6±0,6% и 96,4±0,8), так и во время гестации (р≥0,5). Вышеуказанные параметры указывают о небольшой роли внешнего механизма формирования протромбиназы в системе коагуляционного гемостаза изучаемых групп. Время рекальцификации плазмы достоверно снижено у пациенток с ХП - 97,7±4,2 сек., по сравнению с контрольной группой - 108,2±2,9 сек. (р<0,05). Во время беременности исследуемый показатель составил 92,5±4,7сек. и 110±3,8сек. (р<0,05) соответственно. АЧТВ во время ремиссии ХП вне беременности было достоверно ниже 22,4±1,3 сек., чем в группе контроля 29,0±1,1 сек (р<0,05). При исследовании АЧТВ во время беременности данные различия не только сохранялись, но и несколько нарастали, составив 19,7±1,7 сек. и 27,9±1,2 сек. соответственно (р<0,05). Толерантность плазмы к гепарину (ТПГ) в группе пациенток с ХП вне беременности была 783±21,3 сек., что существенно выше, чем в группе контроля (728±18,1 сек.) (р<0,05). В период гестации показатель ТПГ у пациенток исследуемой группы был также значительно выше, чем в контрольной группе. составив не отличается 805,4±23,2 сек. и 731,7±20,5сек. соответственно (р<0,05). Растворимый фибрин в группах до беременности достоверно не отличался, составив 1,4±0,2 у.е у пациенток с ХП и 1,1±0,3 у.е. в контрольной группе (р>0,05). Во время гестации изучаемый параметр у пациенток с ХП выше, чем в контрольной группе: 2,0±0,2 у.е. и группе контроля 1,2±0,3 у.е. (р<0,05). Уровень фибриногена у пациенток с ХП вне беременности был незначительно выше, чем в контрольной группе - 4,1±0,3 г/л и 3,8±0,2 г/л (р≥0,05). Во время беременности выявлено нарастание концентрации фибриногена у пациенток с ХП до 4,8±0,4 г/л по сравнению с практически не меняющимся показателем в контрольной группе - 3,9±0,2 г/л. Показатель фибринстабилизирующего фактора даже вне беременности у пациенток с ХП ниже (27,4±0,3сек.), чем у здоровых женщин -34,8±0,5сек. (р<0,05). Отмечается повышение параметра во время беременности до 36,7±0,5 сек. у пациенток с ХП и практически отсутствие изменений данного параметра в контрольной группе, где он составил 35,6±0,4 сек (р<0,05). Подобные изменения обусловлены усилением образования фибрина во время III фазы гемокоагуляции. При исследовании показателей иммунной системы у пациенток с ХП до беременности установлено, что концентрация компонентов С3, С4 системы комплемента (36,3±2,07 нг/мл, 58,3±4,0 нг/мл) значительно превышала аналогичные показатели в контрольной группе (13,4±1,85 нг/мл и 25,2±2,7 нг/мл) (р<0,05). Во время беременности отмечено увеличение концентрации компонентов С3, С4 у пациенток с ХП (55,2±3,34 нг/мл, 79,6±4,3 нг/мл ) при отсутствии изменений концентрации компонента С3, (14,0±2,01 нг/мл) и несущественном снижении компонента С4 (20,1±2,5 нг/мл) у пациенток контрольной группы. При исследовании показателей активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов периферической крови выявлено снижение показателей в основной группе по сравнению с контрольной. Показатели активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов периферической крови (ФИ 23,2±0,41%, ИАФ 1,02±0,03) в группе беременных с неосложненным пиелонефритом снижены, по сравнению с группой нормально протекающей беременности (50,5±4,2% и 2,9±0,7). Выявлена тенденция к увеличению активности кислородзависимых систем нейтрофилов у пациенток с пиелонефритом. При исследовании показателей иммунной системы вне беременности установлено, что при ХП имеются стойкие изменения в Т- и В-клеточном звеньях иммунитета: диспропорция в соотношении IgA, IgM, IgG с преобладанием IgM; изменение популяционного состава лимфоцитов (уменьшение количества клеток CD4 и CD95, возрастание количества клеток CD8, CD16), в системе комплемента (увеличение концентрации компонента C3, C4, в продукции цитокинов: перманентно повышенные концентрации ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8; как повышенные, так и сниженные концентрации ИЛ-2, ИЛ-4. При беременности у пациенток с ХП наблюдается нарастание дисфункции в иммунной системе: снижение концентраций ФНО-α, ИЛ-1β, как повышение, так и снижение концентрации, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-4 При обследовании пациенток с ХП до наступления беременности концентрация МДА составила 2,58±0,09 мкмоль/л и была выше, чем в контрольной группе (2,34±0,08) (р<0,05). Концентрация АГП в исследуемой группе составила 0,20±0,02 у.е. (в контрольной группе - 0,12±0,04) (р<0,05). Активность каталазы составила 9,5±1,01 кат/л у пациенток с ХП, в контрольной группе - 11,6±0.31 кат/л (р<0,05), активность СОД - 0,24±0,05 уе/мл в исследуемой группе, что было также ниже, чем в контрольной группе: 31,3±1,21 уе/мл (р<0,05). При исследовании антиоксидантной системы (АОС) во время беременности получены следующие результаты: концентрация МДА у пациенток исследуемой группы была выше, чем у беременных контрольной группы, составив 4,47±0,11 мкмоль/л и 3,56±0,12 мкмоль/л соответственно. Концентрация АГП составила 0,29±0,03 у.е. у пациенток с ХП и 0,19±0,03 у.е. в контрольной группе (р<0,05). Активность каталазы составила 12,7±0,40 кат/л в группе пациенток с ХП и 11,5±0,29 кат/л в контрольной группе (р<0,05), а активность СОД 0,17±0,02 уе/мл и 0,26±0,03 уе/мл соответственно (р<0,05). У пациенток с ХП гипохромная анемия выявлена в 28,0 % случаев, что более чем в 3 раза чаще, чем у пациенток контрольной группы (8,0%). Также значительно чаще течение беременности при пиелонефрите осложнялось преэклампсией - в 18,0%, по сравнению с 4,0% в контрольной группе. В 31,0% случаев у пациенток с пиелонефритом беременность осложнялась хронической фетоплацентарной недостаточностью, маловодием в 11,0%, многоводием в 20,0% наблюдений, в группе здоровых беременных аналогичные показатели составили 13,0%, 5,0%, 8,0% соответственно. Беременность протекала с явлениями угрозы прерывания у 22,0% пациенток с пиелонефритом и только у 8,0% пациенток контрольной группы. Преждевременная частичная отслойка плаценты (хориона) наблюдалась у 17,0% пациенток с пиелонефритом и только у 6,0% пациенток контрольной группы. Частота ретенционных изменений в почках (гидронефроз I-II степени) у пациенток при наличии пиелонефрита обнаруживались в 8 раз чаще, чем в группе здоровых беременных - в 25,0% и в 3,0% случаев соответственно. Преждевременные роды наблюдались у 9,0% пациенток с пиелонефритом, в группе сравнения - в 3,0% случаев. Частота родоразрешения путем кесарева сечения составила 22,0% у пациенток с пиелонефритом и 12,0% - у пациенток контрольной группы. Течение родов осложнилось преждевременным излитием околоплодных вод у 37,0% пациенток исследуемой группы и только у 13,0% пациенток контрольной группы. Аномалии сократительной деятельности матки диагностировались у 17,0% пациенток с пиелонефритом и у 11,0% пациенток контрольной группы. Перинатальных потерь в сравниваемых группах не было. Средняя масса новорожденных у пациенток с пиелонефритом составила: 3269±40,5 г, что было существенно ниже, чем в контрольной группе - 3482±12,1г (р<0,05). Оценка новорожденного по шкале Апгар в группе пациенток с пиелонефритом была значительно ниже, чем в контрольной группе - 7,6±0,4 балла и 8,9±0,3 балла (р<0,05). Клинические признаки внутриутробного инфицирования присутствовали у 19,0% новорожденных в группе пациенток с пиелонефритом и только у 4,0% новорожденных из контрольной группы. Заболеваемость новорожденных в основной группе составила 68,0%◦ в группе контроля 32,0%. При сравнении изучаемых параметров наиболее выраженные отклонения в течение беременности, родов и состояния новорожденного наблюдались у пациенток с обострением ХП во время гестации. Таким образом, при ХП частота осложнений беременности, родов, заболеваемость новорожденных значительно выше, чем у здоровых пациенток, достигая максимальных значений у пациенток с обострением процесса во время гестации. У всех пациенток беременность завершилась срочными родами живым плодом без пороков развития. При макроскопическом исследовании плаценты после родов получены следующие результаты. У пациенток контрольной группы средняя толщина плаценты в средней части составила 3,2±0,3 см. У пациенток с ХП в 16,0% толщина плаценты была менее 2,0 см, а в 45,0 % случаев - более 3,5 см. Наличие петрификатов, инфарктов плаценты в исследуемой группе встречалось в 24,0%, в контрольной группе - в 2,0% случаев. Средняя масса плаценты в контрольной группе составила 513,4±18,6 г. У пациенток с ХП масса плаценты была достоверно больше: 585,1±31,0 (p<0,05). Длина пуповины у здоровых пациенток составила 62,2±2,6см, в исследуемой группе она была существенно меньше - 55,4±2,3 см (p<0,05). У пациенток с ХП - только в 22,0% случаев была нормальная гистологическая структура плаценты, в контрольной группе - в 65,0% случаев. Компенсаторно-приспособительные изменения в виде нарушения созревания ворсин, выраженной васкуляризации и увеличения числа терминальных ворсин, истончения синцитиотрофобласта, образования синцитиальных почек, синцитиокапиллярных мембран при нормальном просвете сосудов выявлены в группе с ХП - в 31,0%, случаев; в контрольной группе - 18,0% случаев. Инволютивно-дистрофические изменения в плаценте: уменьшение межворсинчатых пространств, наличие афункциональных зон, гиалиноз, склероз и кальциноз стромы терминальных ворсин с утолщением стенок и уменьшением просвета артерий, очаги фибриноидного некроза, инфаркты, ишемии, кисты выявлены в исследуемой группе в 29,0%; в контрольной группе - в 12,0% случаев. Воспалительные изменения в плаценте выявлены в исследуемой группе в 18,0% и только у 5,0% пациенток контрольной группы. Наиболее выраженные изменения плаценты выявлены у пациенток с ХП с обострением во время беременности. Выводы. Проведенное исследование показало, что у пациенток с ХП наблюдаются активация и постоянная стимуляция сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза медиаторами воспаления, что обусловливает прокоагулянтное состояние. Одновременно наблюдается снижение активности фибринолитической и антикоагулянтной систем. Значительное и стойкое повышение концентрации IgG свидетельствует о патологической активации В-клеточного звена иммунитета. Наличие перманентно повышенных концентраций ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6, снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 свидетельствуют о высоком риске развития аутоиммунного процесса (Ярилин А.А.,1999, В.Н.Серов, М.В.Царегородцева, 2008). Это может оказывать выраженное негативное влияние на течение беременности, нарушая процессы имплантации и функционирования фетоплацентарного комплекса. Выявленные нарушения гемодинамики, гемостаза, иммунитета и АОС являются взаимосвязанными, и степень их отклонений свидетельствует о состоянии компенсаторных возможностей организма. Полученные результаты позволяют сказать, что хронический воспалительный процесс протекает по типу персистирующего без тенденции к завершению варианта системной воспалительной реакции, ведущим звеном в котором является дисфункция иммунной системы. Иммунная система оказывает влияние на состояние оксидативного гомеостаза, в частности ИЛ-2 воздействует на моноциты, усиливая генерацию активных форм кислорода и гидроперекисей. ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 усиливают продукцию супероксид-радикалов. Активация свертывающей системы происходит под действием провоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента и других факторов, повреждающих эндотелий с обнажением субэндотелиального матрикса, содержащего прокоагулянтные субстанции. Одновременно активируется фибринолитическая система для восстановления репаративных процессов в тканях, но при длительной стимуляции происходит ее истощение и активность снижается. Нарушение баланса между процессами коагуляции и фибринолиза может явиться одним из патогенетических факторов, не только поддерживающих воспаление, но и нарушающим процессы инвазии трофобласта с ранних сроков беременности. Воздействие медиаторов воспаления ведет к повреждению стенок капилляров, венул и повышению их проницаемости. Кинины способствуют расширению венул, повышению проницаемости сосудистой стенки, развитию локального отека и снижению давления в микроциркуляторном русле, следствием чего является ухудшение гемодинамики в том числе и в системе мать-плацента-плод. Гемодинамические нарушения обусловливают нарушение метаболических процессов, гипоксию и гиперкапнию тканей. Гиперфибриногенемия, выявляемая у пациенток с ХП, способствует стимуляции экспрессии ФНО-α и ИЛ-1 на мононуклеарах и активации выработки ИЛ-8, что не только ухудшает прогноз течения воспалительного процесса (А.Д.Макацария и соавт., 2006), но и негативно сказывается на функционировании фетоплацентарного комплекса. В ответ на воздействие повреждающего микробного агента в мочевыделительной системе, инициирующего иммунный ответ организма в виде воспалительной реакции, включаются и механизмы контроля за степенью выраженности этой реакции - система компенсаторного противовоспалительного ответа. При хроническом воспалении нарушено взаимодействие между системами воспалительного ответа и его контроля вследствие чего возникают либо избыточная реакция организма на повреждающее воздействие - классический синдром системного воспалительного ответа, либо при чрезмерной активности противовоспалительной системы организм оказывается не в состоянии адекватно противостоять повреждающему фактору, что ведет к хронизации или генерализации воспаления, т.е. к взаимному потенцированию стойких патологических изменений в системах гемостаза, иммунитета и АОС, что во время беременности ведет к нарушению процессов имплантации и функционирования фетоплацентарного комплекса, следствием чего и являются осложнения беременности у пациенток с ХП.×