The impact of gut microbiota on the pathogenesis of neonatal sepsis in preterm infants


Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Neonatal sepsis (NS) is a generalized infectious process that occurs in infants under 28 days of age and is a cause of morbidity and mortality among newborns, especially premature infants. Current therapeutic approaches are designed to eradicate the causative agent, but they are currently becoming less effective. Mortality among newborns remains high. This is especially true for premature infants: the incidence of sepsis in infants weighing less than 1500g is significantly higher than in infants weighing more than 2500g. It is worth noting that premature infants have underdeveloped organ systems, including the digestive system, which plays a key role in the formation of the microbiota. Colonization of the intestinal microbiome by opportunistic and pathogenic microorganisms, resulting in dysbiosis, leads to pathologies such as necrotizing enterocolitis and late neonatal sepsis. To prevent these complications, it is necessary to carefully monitor the developing digestive system and intestinal microflora. Objective. To analyze the causes of neonatal sepsis in premature infants. To investigate and evaluate the role of the intestinal microbiome in the pathogenesis of neonatal sepsis. To determine whether there are proven methods for preventing the development of neonatal sepsis. Materials and Methods. A search and analysis of foreign and domestic literary sources, as well as statistical data from medical literature and periodicals, was performed. Results. Key factors in the development of neonatal sepsis have been identified, including the development of intestinal microflora in premature infants. An analysis was conducted to determine the relationship between the development of dysbiosis as a predictor of NEC and late-onset neonatal sepsis. Conclusions: The development of intestinal microbiota, especially in premature infants, is a determining factor in the pathogenesis of neonatal sepsis (primarily late-onset). Colonization of the immature intestine by pathogenic strains is fraught with the development of not only dysbiosis but also systemic infectious processes, such as neonatal sepsis.

Full Text

Введение.  По данным доклада ВОЗ «Рожденные слишком рано» (2012 г.) каждый год в среднем 15 миллионов детей во всех странах мира рождаются преждевременно. Недоношенность является основным фактором, вызывающим развитие серьезных заболеваний у детей. На неонатальный период приходится около 44% смертей среди детей в возрасте до пяти лет, одной из причин которых является развитие сепсиса как следствие инфицирования патогенными и условно-патогенными штаммами.

 Наиболее высокому риску развития сепсиса подвержены младенцы, родившиеся на сроке беременности менее 32 недель и с весом менее 1500г. По анализу статистических данных, в среднем заболеваемость НС достигает от 1 до 20 случаев на 1000 новорожденных, а смертность может достигать 70% в зависимости от социально- экономического развития региона [1]. Для младенцев массой ниже 1000 г заболеваемость составляет 26 случаев на 1000 детей, массой от 1000 до 1500 г – 8 на 1000 случаев заболевания НС. Смертность среди недоношенных с ОНМТ может достигать 60-70% [2].

Согласно международной классификации, неонатальный сепсис имеет две формы: ранний (РНС) и поздний (ПНС). Ранний неонатальный сепсис развивается в первые 6 часов и манифестирует в первые трое суток жизни ребенка. Большинство подобных случаев вызвано последствиями инфицирования стрептококком группы В и грамотрицательными кишечными микроорганизмами (преимущественно Escherichia coli). Данные микроорганизмы являются возбудителями инфекции мочеполового тракта у матери, далее инфицируют околоплодные воды, плаценту, влагалище или шейку матки [3]. Таким образом, ребенок может приобрести инфекцию либо интранатально, либо во время родов (вертикальный путь передачи).

 Поздний неонатальный сепсис манифестирует после третьего дня жизни ребенка, причиной его обычно служит инфицирование микроорганизмами из окружающей среды (внутрибольничная инфекция). Довольно распространенным возбудителем для данной формы является стафилококк (до 60% случаев), инфицирование чаще всего возникает из-за установки внутрисосудистых устройств, в том числе катетеров. ПНС также может развиться на фоне некротизирующего энтероколита из-за бактериальной транслокации в кровоток. Частыми возбудителями ПНС, обусловленными энтероколитом, являются Cronobacter sakazaki (встречается в сухих питательных смесях), некоторые виды Klebsiella и другие представители Gammaproteobacteria [4]. Их доминирование в микрофлоре приводит к возникновению воспалительных процессов, а впоследствии - проникновению через поврежденный эпителий кишечника в кровоток. [6].

Дополнительным фактором, являющимся предиктором развития неонатального сепсиса, может являться хориоамнионит у матери.  Бактерии, такие как клостридии, стрептококки группы B, стафилококки, кишечные палочки, заселяют микробиом кишечника ребенка, обнаруживаются в меконии и также ассоциируются с развитием некротизирующего энтероколита и позднего неонатального сепсиса [5].

Целью работы является исследование ключевых причин в развитии неонатального сепсиса, выявление основных возбудителей, оценка влияния микробиома кишечника, его дисбиоза на патогенез неонатального сепсиса (преимущественно позднего). Также в статье рассматривается проблема возникновения у недоношенных детей некротизирующего энтероколита как одного из факторов появления сепсиса впоследствии. Анализируются статистические данных на основе бактериологического анализа мекония и кала. Большое внимание уделяется аспекту профилактики дисбиозов у недоношенных как методу борьбы с НЭК и поздним неонатальным сепсисом.

Материалы и методы исследования.  Проведен анализ научной медицинской литературы на основе опубликованных статей, докладов, журналов, диссертаций и книг. Обработана статистика по составу кишечной микробиоты у недоношенных в первые недели жизни, произведена оценка рекомендуемых методов профилактики дисбиозов, обуславливающих развитие НЭК и позднего неонатального сепсиса.

Результаты исследования. Причин развития неонатального сепсиса у недоношенных детей может быть несколько, в данной статье рассмотрена одна из них -  нарушение созревание микробиома кишечника, приводящее впоследствии к бактериальной транслокации в кровоток и системному инфекционному процессу. [4, 6]. Основными факторами, влияющими на степень и прогноз развития патологии могут явиться материнский хориоамнионит, степень недоношенности и уровень незрелости пищеварительной системы, срок беременности, способ родов, введение парентерального и энтерального питания, применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия (эмпирическая антибиотикотерапия) и риск инфицирования резистентными госпитальными штаммами [4, 6]. При анализе информационных и статистических данных ключевого патогена, который являлся бы провоцирующим фактором развития дисбиоза, НЭК и ПНС, не было выявлено. Однако несколько исследований демонстрируют некоторые изменения кишечного микробиома до развития позднего неонатального сепсиса [8, 9, 10, 11]. В образцах преобладали представители типа Firmicutes (в первую неделю после рождения), например, Bacilli, либо Proteobacteria (в особенности Enterobacteriaceae) во вторую неделю после рождения. В обоих случаях не высеивались Propionibacterium, многие источники указывают на их отсутствие в первую неделю жизни как на возможный предиктор заболевания [12]. Также анализы новорожденных с НЭК и дальнейшими осложнениями отличались низким содержанием грамположительных факультативных анаэробов Lactobacillacea и Bifidobacteria[12, 13]. В случаях позднего неонатального сепсиса за 2 недели до развития заболевания уровень Proteobacteriaсоставлял 0,5% (контрольная группа – 20%), уровень Bifidobacterium был снижен еще более значительно. Самыми распространенными микроорганизмами, обнаруженными в пробах кала, являлись представители родов Klebsiella,Enterococcus, Escherichia, Staphylococcus, Clostridium.  У недоношенных детей с преобладанием такого состава микрофлоры кишечника впоследствии проявлялись симптомы НЭК и ПНС в более тяжелой форме.

Таким образом, анализ микробиома кишечника в первые дни жизни недоношенных детей позволяют оценить риск развития НЭК и ПНС, позволяет выделить время и эффективные возможности для принятия мер по коррекции дисбиоза. Одними из таких мер являются грамотный подход к введению энтерального питания, применение пробиотиков, содержащих Lactobacillacea, Bifidobacterium, рациональное применение эмпирической антибиотикотерапии [6, 15].

Заключение. Неонатальный сепсис у недоношенных детей является мультифакториальной патологией. Снижение рисков развития ПНС должно являться одной из задач современной неонатологии. Многосторонний анализ цепочки «дисбиоз – НЭК – поздний неонатальный сепсис» должен привести к возникновению новых методов борьбы с патологией.

×

About the authors

Vlada Alekseevna Platonova

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: vladaplatonova2006@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-8830-5085
Russian Federation, 10 Studenchskaya Street, 394036, Voronezh, Russian Federation

Natalia Vladimirovna Trofimova

Burdenko Voronezh State Medical University

Author for correspondence.
Email: poloska_nt@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-0201-7095
Russian Federation, 10 Studenchskaya Street, 394036, Voronezh, Russian Federation

References

  1. Иванова, О. Н. Диагностические маркеры раннего неонатального сепсиса - ограничения и перспективы / О. Н. Иванова, Е. В. Григорьев // Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2020. – Т. 17, № 6. – С. 72-79. – doi: 10.21292/2078-5658-2020-17-6-72-79. – EDN VMPJDI.
  2. Гизатуллин, Р. Х. Постпилорическая нутритивная поддержка в комплексном лечении сепсиса новорождённых / Р. Х. Гизатуллин, П. И. Миронов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2015. – Т. 12, № 3. – С. 9-14. – EDN TVWTMB.
  3. Hornik CP, Fort P, Clark RH, et al. Early and late onset sepsis in very-low-birth-weight infants from a large group of neonatal intensive care units. Early Hum Dev. 2012;88 Suppl 2(Suppl 2):S69-S74. https://doi.org/10.1016/s0378-3782(12)70019-1
  4. Lee JK, Hern Tan LT, Ramadas A, Ab Mutalib NS, Lee LH. Exploring the Role of Gut Bacteria in Health and Disease in Preterm Neonates. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(19):6963. Published 2020 Sep 23. https://doi.org/10.3390/ijerph17196963
  5. Chernikova DA, Koestler DC, Hoen AG, et al. Fetal exposures and perinatal influences on the stool microbiota of premature infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(1):99-105. https://doi.org/10.3109/14767058.2014.987748
  6. Диагностика и лечение некротического энтероколита недоношенных / Ю. И. Кучеров, Ю. В. Жиркова, Т. Н. Шишкина [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2014. – Т. 59, № 6. – С. 18-24. – EDN TCWHCR.
  7. Morrow AL, Lagomarcino AJ, Schibler KR, et al. Early microbial and metabolomic signatures predict later onset of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Microbiome. 2013;1(1):13. Published 2013 Apr 16. https://doi.org/10.1186/2049-2618-1-13
  8. Mai V, Torrazza RM, Ukhanova M, et al. Distortions in development of intestinal microbiota associated with late onset sepsis in preterm infants. PLoS One. 2013;8(1):e52876. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052876
  9. Carl MA, Ndao IM, Springman AC, et al. Sepsis from the gut: the enteric habitat of bacteria that cause late-onset neonatal bloodstream infections. Clin Infect Dis. 2014;58(9):1211-1218. https://doi.org/10.1093/cid/ciu084
  10. Тягушева, Е. Н. Некротизирующий энтероколит и кишечная микробиота у недоношенных детей / Е. Н. Тягушева, Е. И. Науменко // Российский педиатрический журнал. – 2022. – Т. 25, № 4. – С. 286. – EDN SLCMXC.
  11. Клинико-патогенетические и микробиологические параллели при некротизирующем энтероколите у недоношенных новорожденных. Доказательные возможности профилактики / И. А. Беляева, Е. П. Бомбардирова, Н. А. Харитонова [и др.] // Российский педиатрический журнал. – 2016. – Т. 19, № 3. – С. 166-173. – doi: 10.18821/1560-9561-2016-19(3)-166-173. – EDN WCKPHX.
  12. Henderickx JGE, Zwittink RD, van Lingen RA, Knol J, Belzer C. The Preterm Gut Microbiota: An Inconspicuous Challenge in Nutritional Neonatal Care. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:85. Published 2019 Apr 2. https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00085
  13. Patel AL, Mutlu EA, Sun Y, et al. Longitudinal Survey of Microbiota in Hospitalized Preterm Very-Low-Birth-Weight Infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(2):292-303. https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000000913
  14. Shaw AG, Sim K, Randell P, et al. Late-Onset Bloodstream Infection and Perturbed Maturation of the Gastrointestinal Microbiota in Premature Infants. PLoS One. 2015;10(7):e0132923. Published 2015 Jul 13. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132923
  15. Роль бактериальных факторов в патогенезе некротизирующего энтероколита у недоношенных детей / Н. В. Трофимова, Н. Ю. Нараева, В. А. Платонова, В. А. Скоков // Многопрофильный стационар. – 2025. – Т. 12, № 2. – С. 93-42. – EDN HEUSVF.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies