Safety analysis of calcium and colecalciferol medicines used in the treatment of osteoporosis

Full Text

Введение. Остеопороз (ОП) – хроническое заболевание костно-мышечной системы, поражающее структуру костей, с высокой степенью распространенности: около 10% населения Российской Федерации страдают ОП [1].

Комбинация препаратов кальция и колекальциферола (витамина D₃) является составной частью фармакотерапии пациентов с ОП [2, 3]. Увеличение потребления кальция требуется для первичной и вторичной профилактики ОП, снижения рисков переломов бедра и поддержания минеральной плотности костной ткани. Повышение потребления кальция необходимо на протяжении всего лечения ОП, что достигается увеличением количества продуктов питания с данным микроэлементом или применением лекарственных препаратов (ЛП) кальция [4]. Дефицит витамина D₃ может способствовать повышению риска развития ОП и его последствий, снижению способности к физической активности у лиц пожилого возраста [5]. Применение колекальциферола рекомендуется при установленном его дефиците. Курс начинается с лечебных доз витамина с дальнейшим переводом на профилактическую фармакотерапию [2]. Таким образом, применение комбинации кальция и витамина D₃ занимает ключевую роль в профилактике и лечении различных форм ОП, прежде всего за счет снижения рисков переломов [6]. В соответствии с современными протоколами лечения ОП [2, 3], препараты данной группы назначаются на постоянной основе на протяжении длительного времени, что увеличивает вероятность возникновения нежелательных реакций (НР) при применении ЛП, а также мотивируют изучить аспекты безопасности препаратов кальция и витамина D₃ более подробно.

Цель работы Проведение анализа НР препаратов кальция и колекальциферола, применяемых в фармакотерапии ОП, с целью оценки безопасности лекарственных средств (ЛС).

Материалы и методы исследования. Объектом исследования стали данные спонтанных сообщений о НР ЛП, зарегистрированные в автоматизированной информационной системе (АИС) «Фармаконадзор» версии 1.0 в период с 01.01.2009 г. до 01.09.2019 г. и версии 2.0 с 01.09.2019 по 31.12.2024 г. Критериями отбора карт-извещений о НР ЛС стали наличие ЛП группы A12AX – Препараты кальция в комбинации с витамином D в поле спонтанного сообщения «ЛС, предположительно вызвавшие НР» в соответствии с анатомо-терапевтически-химической классификацией ЛС, а также наличие в поле «Показание» диагноза ОП, профилактики ОП и остеопении. Анализ НР проводился для каждой версии АИС по отдельности ввиду наличия разных заполняемых полей спонтанного сообщения.

Результаты исследования.

В АИС версии 1.0 было обнаружено 178 спонтанных сообщения о НР ЛП кальция и колекальциферола, из них 63 (35,39%) содержали в поле «Показания к применению» упоминание ОП, профилактики ОП и остеопении. Среди 63 карт-извещений 6 карт (9,52%) являлись повторными, а 1 – дубликатом, которая была изъята из дальнейшего анализа (таким образом, за 100% принимались 62 спонтанных сообщения). 10 карт-извещений (16,12%) содержали в себе информацию о нескольких подозреваемых ЛП. Отправителем спонтанного сообщения в большинстве случаев являлась компания-производитель (32 случая; 51,61%, далее в скобках данные указаны в таком же порядке), также о НР сообщают региональные центры фармаконадзора (15; 24,19%) и лечебно-профилактические учреждения (14; 22,58%), в одном случае (1,61%) тип отправителя был неизвестен.

Начальным этапом являлся анализ характеристик пациентов: в большинстве случаев (58; 93,55%) пациентами являлись женщины, гораздо реже мужчины (3; 4,84%), в 1 случае (1,61%) пол в карте-извещении указан не был. Наиболее часто НР возникали у пациентов пожилого возраста (61-75 лет, 28; 45,16%) и среднего возраста (46-60 лет, 17; 27,42%), реже – у пациентов старческого возраста (76-90 лет, 6; 9,67%). Отдельно следует упомянуть случай развития НР у пациента двух лет (папулезная сыпь, отек губ). Случаев развития НР у беременных женщин не наблюдалось. Аллергологический анамнез пациентов являлся не отягощенным в 9 случаях (14,52%), на ЛП отмечалась аллергия в прошлом в 9 случаях (14,52%), на продукты питания – в 3 случаях (4,83%), указания об аллергическом анамнезе отсутствовали в 41 случае (66,13%). В 1 случае (1,61%) отмечались нарушения функции почек, в 2 случаях (3,17%) – печени. В 14 случаях (22,58%) пациенты применяли другие ЛС помимо подозреваемых.

Описание возникших НР подробно изложено в таблице 2. НР, определенные отправителями как «угроза жизни» отмечены отдельно. Чаще всего пациентов беспокоили диспепсические расстройства, аллергические реакции, а также случаи неэффективности ЛП.

Таблица 1. Описание НР, возникших при применении препаратов кальция и колекальциферола (АИС версия 1.0)

№	Описание реакции	Количество случаев, абсолютное значение	Доля, %
1	Диспепсия	25	40,32
2	Аллергические реакции	16	25,8
3	Неэффективность ЛП	4	6,45
4	Боль в груди, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, сухость во рту, цианоз	3	4,83
5	Боли торакальные, припухание, отечность невоспалительного генеза, одышка, расстройства аппетита	3	4,83
6	Головная боль	3	4,83
7	Мышечные судороги, мышечная скованность, ночные судороги	3	4,83
8	Отложения кальция (кальциноз)	2	3,22
9	Снижение уровня железа крови	2	3,22
10	Высокое артериальное давление	2	3,22
11	Боль в кости	2	3,22
12	Угроза жизни: кожная сыпь, зуд кожи, отек глотки, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, конъюнктивит аллергический	1	1,61
13	Угроза жизни: тошнота, рвота, дерматит	1	1,61
14	Другие (помутнение мочи, сердцебиение, перелом патологический, плохое самочувствие, ошибка при введении ЛС, повышение уровня креатинина в крови)	по 1	по 1,61

Оценка исхода НР была следующей: выздоровление без последствий (25; 40,32%), улучшение состояния (13; 20,97%), состояние без изменений (6; 9,67%), неизвестно (8; 12,91%), не применимо (10; 16,13%). Отправители отмечали следующие критерии серьезности НР: клинически значимое событие (6; 9,67%), госпитализация или ее продление (4; 6,45%); угроза жизни (2; 3,22%); не применимо (36; 58,06%); неизвестно (14: 22,58%). Пациенты в большинстве случаев получали препараты амбулаторно (43; 69,35%). Отправители отмечали следующие категории наличия причинно-следственной связи между приемом НР и возникающей НР: определенная (6; 9,67%), вероятная (13; 20,97%), возможная (13; 20,97%), сомнительная (3; 4,83%); условная (1; 1,61%), неизвестно (26; 41,93%). В предпринятых мерах по купированию НР отмечалась отмена ЛС (28; 45,16%), отмена ЛС с медикаментозной коррекцией (13; 20,97%), без лечения (7; 11,29%). Лекарственная терапия в качестве коррекции НР в большинстве случаев предполагала применение блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов в виде монотерапии (7; 11,29%) или в комбинации с глюкокортикоидами и другими средствами (6; 9,67%), реже (по 1; по 1,61%) в качестве коррекции НР применяли нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы протонной помпы, диуретики, препараты магния и пиридоксина. Отмена ЛС сопровождалась исчезновением НР в 34 случаях (54,84%), в 1 случае отмена ЛС не оказала ожидаемого эффекта (1,61%), в трех случаях (4,84%) ЛС не отменялось. После повторного назначения ЛС НР повторялась в 9 случаях (14,52%), в 3 (4,83%) – не повторялась, в 18 (29,03%) – ЛС повторно не назначалось.

В АИС версии 2.0 было обнаружено 82 спонтанных сообщения о НР ЛП кальция и колекальциферола, из них 30 (36,59%) соответствовало критерию выборки по показанию к применению, среди которых 12 (38,71%) карт – повторные. Отправителем спонтанного сообщения в большинстве случаев являлась компания-производитель (19; 63,3%), также о НР сообщали лечебно-профилактические учреждения (8; 26,67%), в трех случаях (10%) тип отправителя остался неизвестен.

Анализ гендерных характеристик пациентов демонстрирует значительное превышение случаев развития НР среди женщин (23; 76,67%), нежели мужчин (1; 3,34%), в 6 случаях (20%) пол указан не был. Изучение возрастных аспектов пациентов демонстрирует более частое возникновение НР среди пациентов пожилого возраста (17; 56,67%), также сравнительно часто НР возникали у пациентов среднего возраста (6; 20%). Случаев развития НР у беременных женщин не наблюдалось.

Описание возникших НР подробно изложено в таблице 2. Следует отметить, что наиболее часто возникшая НР (гепатомегалия; метастазы в кость; метастазы в лимфоузлы; метастазы в печень; патологическое изменение печени; почечная киста; рак желудка, стадия IV – 8 случаев), вероятнее всего, является описанием клинической ситуации одной и той же пациентки, так как совпадает возраст, пол и описание НР во всех спонтанных сообщениях, однако только в трех из них стоит отметка «повторное сообщение». Также представленный случай в трех спонтанных сообщениях имел оценку исхода «Смерть» с указанием о повторности сообщения. При рассмотрении других спонтанных сообщений наиболее частыми проявлениями НР являлись аллергические реакции, неправильное применение ЛП и диспепсические расстройства.

Таблица 2. Описание НР, возникших при применении препаратов кальция и колекальциферола (АИС версия 2.0)

№	Описание реакции	Количество случаев, абсолютное значение	Доля, %
1	Гепатомегалия; метастазы в кость, лимфоузлы, печень; почечная киста; рак желудка, стадия IV	8	26,67%
2	Аллергия	6	20%
3	Жалобы на особенности использования продукта; неправильная методика в процессе использования продукта; поперхивание	4	13,33%
4	Диспепсия	2	6,67%
5	Периферический отек	2	6,67%
6	Нерегулярное сердцебиение	2	6,67%
7	Другие более редкие НР (Пиелонефрит, повышение уровня креатинина в крови; неэффективность ЛП; дисгевзия; хроническая обструктивная болезнь легких; анемия; кровоточивость десен; ишемия миокарда, ноктурия)	по 1	по 3,33%

Роль препарата в возникновении НР у пациента обозначена как сопутствующая в 11 случаях (36,7%), в 19 (63,3%) – подозреваемый ЛП. Оценка исхода НР отмечалась следующим образом: смерть (3; 10%, 2 из них являются повторными сообщениями), выздоровление без последствий (8; 26,7%), состояние без изменений (6; 20%), неизвестно (5; 16,7%). Отправители отмечали следующие критерии серьезности НР: смерть (3; 10%, 2 из них являются повторными сообщениями), клинически значимое событие (17; 56,7%), госпитализация или ее продление (3; 10%), не применимо (7; 23,3%).

Заключение. Изучение случаев развития НР при применении ЛП кальция и колекальциферола позволяет оценивать возможные риски проводимой фармакотерапии, вносить изменения в существующие подходы в терапии, определять особенности организма пациента, являющиеся факторами рисками развития НР (такие как пол, возраст, сопутствующие состояния и применяемые ЛП), предупреждать пациентов о возможных НР, увеличивая показатели приверженности терапии и тем самым повышая эффективность проводимого лечения.

About the authors

Asan M. Beitullaev

Order of the Red Banner of Labour Medical institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University

Email: asan25.2001@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8059-7075
SPIN-code: 4994-8572
Scopus Author ID: 58158697400
ResearcherId: KVY-9974-2024

assistant professor of the Department of Basic and Clinical Pharmacology

Russian Federation, 5/7 Lenin Blvd, Simferopol 295051, Russian Federation

Elena Aleksandrovna Egorova

Order of the Red Banner of Labour Medical institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University

Author for correspondence.
Email: egorovapharm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4012-2523
SPIN-code: 6856-7328

associate professor of the Department of Basic and Clinical Pharmacology

Russian Federation, 5/7 Lenin Blvd, Simferopol 295051, Russian Federation

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.