Comparative assessment of NSAID gastrotoxicity and new heterocyclic derivatives in a chronic experiment

  • Authors: Ivanova E.R.1, Bibik E.Y.1
  • Affiliations:
    1. St. Luke's Lugansk State Medical University
  • Issue: Vol 15 (2026): Материалы XXII Международного Бурденковского научного Конгресса, 23–25 апреля 2026 года, г. Воронеж
  • Pages: 198-199
  • Section: Клиническая фармакология и фармакоэкономика
  • URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/11276

Cite item

Full Text

Abstract

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used in clinical practice; however, their long-term administration is limited by the development of gastropathies — from erosions to perforated ulcers. The search for new compounds with anti-inflammatory activity devoid of ulcerogenic effects is a priority in pharmacology. The aim of the study was to compare the gastrotoxicity of classical NSAIDs (indomethacin, nimesulide) and two novel alpha-cyanothioacetamide derivatives (TD-0331 and AS-144) following a 14-day intragastric administration in rats. The experiment was performed on 50 outbred male rats divided into 5 groups (n=10): intact (NaCl); comparison group 1 (indomethacin, 7 mg/kg); comparison group 2 (nimesulide, 16 mg/kg); experimental groups (TD-0331 and AS-144, 5 mg/kg each). Compounds were administered daily by oral gavage. On day 15, gastric mucosa was macroscopically assessed using a 5-point scale, and the ulcer index was calculated. Indomethacin caused 100% mortality by day 7 and severe ulcerative lesions (ulcer index 1.13). Nimesulide did not induce ulceration but produced diffuse mucosal hyperemia in all animals. Both TD-0331 and AS-144 caused no visible damage to the gastric mucosa (score 0, ulcer index 0), matching the intact group parameters. The novel alpha-cyanothioacetamide derivatives TD-0331 and AS-144 demonstrate complete gastroprotection and surpass traditional NSAIDs in safety profile, positioning them as promising candidates for the development of next-generation anti-inflammatory drugs.

Full Text

Введение. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) до сих пор остаются первой линией терапии болевого синдрома и воспалительных заболеваний, однако их клиническое применение сопряжено с высоким риском развития побочных эффектов, среди которых доминируют поражения желудочно-кишечного тракта. Гастропатии, индуцированные НПВС, варьируют от поверхностных эрозий до жизнеугрожающих перфоративных язв и желудочно-кишечных кровотечений. Патогенез этих повреждений многокомпонентен и включает как локальное раздражение слизистой, так и системное ингибирование циклооксигеназы-1, ведущее к снижению синтеза цитопротекторных простагландинов [1, 2]. Индометацин, являясь одним из наиболее мощных представителей класса, одновременно обладает и наиболее выраженным ульцерогенным потенциалом. Нимесулид, позиционировавшийся как более безопасный селективный ингибитор ЦОГ-2, также не лишён риска гепато- и гастротоксичности при длительном применении. В этой связи поиск новых химических структур, сочетающих противовоспалительную активность с принципиально иным профилем безопасности, представляет собой актуальную задачу фармакологии [3, 4]. Производные альфа-цианотиоацетамида, синтезированные на кафедре химии и инновационных химических технологий ЛГУ им. В. Даля, в скрининговых исследованиях продемонстрировали выраженные анальгетические свойства, что делает перспективным углублённое изучение их токсикологических характеристик [5, 6].

Цель работы провести сравнительный анализ ульцерогенного действия классических НПВС (индометацина, нимесулида) и двух новых оригинальных производных альфа-цианотиоацетамида с лабораторными шифрами TD-0331 и AS-144 при 14-дневном внутрижелудочном введении крысам.

Материалы и методы исследования. Эксперимент выполнен на 50 половозрелых беспородных крысах-самцах массой 250–280 g, содержавшихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Животные были рандомизированы на 5 групп по 10 особей: 1) интактная (0,9% NaCl); 2) группа сравнения 1 (индометацин, 7 мг/кг); 3) группа сравнения 2 (нимесулид, 16 мг/кг); 4) опытная группа TD-0331 (5 мг/кг); 5) опытная группа AS-144 (5 мг/кг). Все вещества вводили внутрижелудочно в виде водной взвеси ежедневно в течение 14 суток. На 15-е сутки животных декапитировали под эфирным наркозом, желудки извлекали, вскрывали по малой кривизне, промывали и подвергали макроскопическому анализу. Оценку повреждений проводили по 5-балльной шкале, где 0 – норма; 0,5 – гиперемия, отёк, петехии; 1 – единичные мелкие язвы (до 3); 2 – множественные мелкие язвы; 3 – одна крупная язва в сочетании с мелкими; 4 – обширные язвенные дефекты; 5 – перфоративная язва. На основании полученных данных рассчитывали индекс изъязвления (ИИ) по формуле: ИИ = (средняя степень повреждения × процент животных с язвами) / 100% [7].

Результаты исследования. У животных интактной группы на протяжении всего эксперимента не отмечалось отклонений в поведении, аппетите и потреблении воды; макроскопически слизистая желудка была бледно-розовой, эластичной, без признаков воспаления или деструкции (0 баллов, ИИ=0). Введение индометацина сопровождалось прогрессирующим ухудшением состояния: со 2–3-х суток регистрировали анорексию, адинамию, взъерошенность шерсти. К 7-м суткам пало 100% животных. При вскрытии у погибших крыс обнаруживали асцит, фибринозные наложения на органах брюшной полости, множественные спайки. Слизистая желудка была резко гиперемирована, отёчна; у 60% особей выявлены единичные язвы (1 балл), у 30% – множественные язвы (2 балла); средняя степень повреждения составила 1,25; ИИ=1,13. В группе нимесулида наблюдались умеренные признаки интоксикации: снижение двигательной активности, тусклость шерсти, однако летальность отсутствовала. Макроскопически слизистая желудка была диффузно гиперемирована у всех животных (0,5 балла), но язвенных дефектов не обнаружено (ИИ=0). Оба опытных соединения – TD-0331 и AS-144 – не вызывали каких-либо изменений в общем состоянии крыс; внешний вид, поведение и пищевая активность не отличались от интактной группы. При макроскопическом исследовании желудки имели нормальную конфигурацию; серозная и слизистая оболочки были без признаков воспаления, отёка, гиперемии или эрозий. Оценка по шкале во всех случаях соответствовала 0 баллов, ИИ=0.

Заключение. Классический НПВС индометацин продемонстрировал высокую системную и гастроинтестинальную токсичность, приведшую к 100% летальности и выраженному язвообразованию. Нимесулид, несмотря на отсутствие язв, вызвал стойкую гиперемию слизистой, что расценивается как начальная стадия НПВС-гастропатии. В отличие от них, новые производные альфа-цианотиоацетамида TD-0331 и AS-144 не проявили какого-либо ульцерогенного действия, полностью сохранив макроскопическую целостность слизистой оболочки желудка. Полученные данные в сочетании с ранее установленной противовоспалительной активностью позволяют рассматривать указанные соединения в качестве перспективных кандидатов для создания безопасных противовоспалительных препаратов нового поколения, что требует дальнейшего углублённого изучения их фармакодинамики и отдалённых эффектов.

×

About the authors

Elina Ruslanovna Ivanova

St. Luke's Lugansk State Medical University

Email: ivanovaelina03@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-1437-6498
Russian Federation, 1Г, Quarter of the 50th anniversary of the Defense of Lugansk, 291045, Lugansk, Russian Federation

Elena Yurievna Bibik

St. Luke's Lugansk State Medical University

Author for correspondence.
Email: helen_bibik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7470-608X
Russian Federation, 1Г, Quarter of the 50th anniversary of the Defense of Lugansk, 291045, Lugansk, Russian Federation

References

  1. Mazumder, S. Induction of mitochondrial toxicity by non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): The ultimate trade-off governing the therapeutic merits and demerits of these wonder drugs / S. Mazumder, S. Bindu, S. Debsharma [et al.] // Biochemical Pharmacology. – 2024. – Vol. 228. – P. 116283.
  2. Liu, Y. Recent progress in adverse events of carboxylic acid non-steroidal anti-inflammatory drugs (CBA-NSAIDs) and their association with the metabolism: the consequences on mitochondrial dysfunction and oxidative stress, and prevention with natural plant extracts / Y. Liu, C. Yang, J. Zhang [et al.] // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. – 2024. – Vol. 20, № 8. – P. 765–785.
  3. Baba, Y. Relevance of oxidative stress for small intestinal injuries induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A multicenter prospective study / Y. Baba, S. Kawano, A. Takaki [et al.] // Medicine (Baltimore). – 2024. – Vol. 103, № 50. – P. e40849.
  4. Sohail, R. Effects of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) and Gastroprotective NSAIDs on the Gastrointestinal Tract: A Narrative Review / R. Sohail, M. Mathew, K.K. Patel [et al.] // Cureus. – 2023. – Vol. 15, № 4. – P. e37080.
  5. Бибик, И.В. Синтез и анальгетическая активность новых гетероциклических производных цианотиоацетамида / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, В.В. Доценко [и др.] // Журнал общей химии. – 2021. – Т. 91, № 2. – С. 190–204.
  6. Кривоколыско, Д.С. Новые 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрилы и 1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрилы: синтез, строение и анальгетическая активность / Д.С. Кривоколыско, В.В. Доценко, Е.Ю. Бибик [и др.] // Журнал общей химии. – 2021. – Т. 91, № 9. – С. 1359–1374.
  7. Савохина, М.В. Изучение ульцерогенного и местнораздражающего действия метакрукса / М.В. Савохина, А.В. Таран // СМБ. – 2011. – № 2. – С. 45–49.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies