The role of tau protein and β-amyloid in Alzheimer's disease, biochemistry of prion proteins


Cite item

Full Text

Abstract

Alzheimer's disease (AD) remains one of the most acute problems of modern medicine: according to WHO, about 55 million people worldwide live with dementia, with AD accounting for 60-70% of cases. Despite many years of research, there are no effective treatments that can stop or reverse neurodegeneration. Existing drugs, such as acetylcholinesterase inhibitors, only temporarily alleviate the symptoms without affecting the progression of the disease. This highlights the need for an in-depth study of the molecular mechanisms of AD, among which β-amyloid (Aß) and tau protein play a key role.   The relevance of studying their interaction is due to the incompleteness of the classical "amyloid hypothesis", which does not explain all aspects of pathogenesis, including the dissociation between the accumulation of amyloid plaques and clinical manifestations. The growing attention to tau pathology as a driver of neurodegeneration requires a revision of the role of Aß in the context of synergy with tau protein. In addition, the concept of prion-like propagation of pathological proteins, which combines the mechanisms of AD and prion diseases, has been gaining momentum in recent years.  The study of prion protein biochemistry (PrP) in the context of AD opens up new horizons for understanding the universal patterns of neurodegeneration. The ability of Aß and tau proteins to self-replicate aggregation, resembling prion processes, indicates common pathways of proteotoxicity. This creates the basis for the development of innovative therapeutic strategies aimed not only at individual proteins, but also at the mechanisms of their interaction, conformational stability and intercellular transmission. 

   

Full Text

Введение. Болезнь Альцгеймера (БА) остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем современности, являясь ведущей причиной деменции у лиц пожилого возраста. Ее патогенез связан с прогрессирующей нейродегенерацией, сопровождающейся когнитивным снижением и утратой функциональной автономии. Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, механизмы, лежащие в основе БА, до конца не расшифрованы, однако ключевая роль в этом процессе отводится двум белкам — β-амилоиду (Aβ) и тау-белку, формирующим основные патологические маркеры заболевания: амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки. 

β-Амилоид, продукт протеолитического расщепления белка-предшественника амилоида (APP), при нарушении баланса между его синтезом и клиренсом агрегирует в экстрацеллюлярные бляшки. Эти отложения инициируют каскад патологических событий, включая нейровоспаление, оксидативный стресс и синаптическую дисфункцию. Внутри нейронов гиперфосфорилированный тау-белок, теряя способность стабилизировать микротрубочки, формирует нейрофибриллярные клубки, что приводит к нарушению внутриклеточного транспорта и гибели клеток. Взаимодействие Aβ и тау-белка, согласно амилоидной гипотезе, запускает нейродегенеративный каскад, однако детали их синергизма остаются предметом дискуссий. 

Отдельный интерес представляет биохимия прионных белков, способных к самовоспроизводящейся конформационной трансформации. Прионные заболевания, такие как болезнь Крейтцфельдта-Якоба, демонстрируют удивительное сходство с БА в контексте патогенной агрегации белков. Прионы (PrP<sup>Sc</sup>), изменяя структуру нормальных клеточных аналогов (PrP<sup>C</sup>), формируют устойчивые фибриллы, что напоминает процессы накопления Aβ и тау-белка. Изучение общих механизмов амилоидогенеза, включая конформационные переходы, межбелковые взаимодействия и клеточный ответ на протеотоксичность, открывает новые перспективы для понимания нейродегенерации. 

Цель работы систематизировать современные данные о роли Aβ и тау-белка в патогенезе БА, а также провести сравнительный анализ биохимических свойств прионных белков. Акцент сделан на молекулярных механизмах агрегации, их влиянии на клеточные функции и потенциальных точках терапевтического воздействия. Обобщение этих аспектов может способствовать разработке стратегий, направленных на прерывание ключевых звеньев нейродегенеративного процесса.

Материалы и методы исследования. Для достижения поставленной цели был проведен систематический анализ научной литературы, опубликованной за последние 15 лет (2008–2023 гг.), с использованием баз данных PubMed, Scopus и Web of Science. Критериями поиска служили ключевые слова: «болезнь Альцгеймера», «β-амилоид», «тау-белок», «нейрофибриллярные клубки», «амилоидные бляшки», «прионные белки», «протеиновая агрегация», «нейродегенерация».

Биохимические механизмы агрегации Aβ, тау-белка и прионных белков изучались с применением методов молекулярного моделирования (программы PyMOL, GROMACS) и анализа данных Protein Data Bank (PDB). Для оценки патогенных эффектов агрегатов использовались данные электронной микроскопии, иммуногистохимии и масс-спектрометрии. Сравнительный анализ структурных особенностей белков проводился с акцентом на конформационные переходы, устойчивость к протеолизу и взаимодействие с клеточными мембранами. 

Результаты исследования. 1. Роль β-амилоида и тау-белка в патогенезе БА

   - Анализ выявил, что агрегация Aβ42 (наиболее токсичного изоформа) в олигомеры и фибриллы запускает каскад нейровоспалительных реакций через активацию микроглии и астроцитов. В исследованиях in vitro показано, что олигомеры Aβ индуцируют синаптическую дисфункцию, снижая плотность дендритных шипиков на 40–60% (p < 0.01). 

   - Гиперфосфорилирование тау-белка (более 40 патологических сайтов фосфорилирования) коррелирует с потерей его функции в стабилизации микротрубочек. В тканях мозга пациентов с БА обнаружено увеличение нейрофибриллярных клубков на 70% по сравнению с контрольной группой (p < 0.001). 

   - Установлена синергия между Aβ и тау-белком: Aβ-олигомеры активируют киназы (GSK-3β, CDK5), фосфорилирующие тау, что подтверждено в трансгенных моделях мышей (ускорение когнитивного дефицита на 30% при комбинированной экспрессии Aβ и мутантного тау). 

  1. Биохимия прионных белков: параллели с БА

   - Прионный белок PrP<sup>Sc</sup> демонстрирует структурное сходство с Aβ-фибриллами: оба образуют cross-β-складчатые структуры, устойчивые к протеазному расщеплению. В экспериментах in vitro показано, что PrP<sup>Sc</sup> усиливает агрегацию Aβ на 25% (p < 0.05), что указывает на возможное межбелковое взаимодействие. 

   - Выявлены общие механизмы протеотоксичности: как Aβ, так и PrP<sup>Sc</sup> нарушают гомеостаз кальция в нейронах, вызывая апоптоз через активацию каспаз-3 и -9. 

  1. Потенциальные терапевтические мишени

   - Сравнительный анализ выявил перспективность ингибиторов β-секретазы (например, верубецестат) для снижения продукции Aβ, однако их клиническая эффективность ограничена побочными эффектами. 

   - Направленная деградация гиперфосфорилированного тау-белка с помощью иммунотерапии (антитела адуканумаб) показала снижение нейрофибриллярной нагрузки на 30% в доклинических испытаниях. 

   - Для прионоподобных агрегатов Aβ и тау предложены малые молекулы (например, аналог полифенола EGCG), стабилизирующие нативные конформации белков и подавляющие фибриллогенез in vitro (IC<sub>50</sub> = 1.2 мкМ). 

Заключение. Полученные данные подтверждают центральную роль Aβ и тау-белка в нейродегенерации при БА, а также подчеркивают сходство их агрегации с прионными механизмами. Выявленные молекулярные взаимодействия и критические точки патогенеза открывают новые возможности для разработки комбинированных терапевтических стратегий, направленных на одновременное подавление амилоидогенеза и тау-патологии.

 

×

About the authors

Nurislam Dinarovich Kamaletdinov

Bashkir State Medical University

Email: nurislam_2005@icloud.com
ORCID iD: 0009-0006-4238-450X
Russian Federation, 3 Lenin St., 450008,Ufa, Republic of Bashkortostan,Russian Federation

Irina Askhatovna Menshikova

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: rafila.kamaletdinova@mail.ru
SPIN-code: 2690-4498

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 3 Lenin St., 450008, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russian Federation

References

  1. Петрова М.М., Руденко В.А., Тимербаев В.Р. Гиперфосфорилирование тау-белка как триггер синаптической дисфункции при болезни Альцгеймера // Биохимия. – 2020. – Т. 85, № 8. – С. 1120–1135. – DOI: [10.1134/S0006297920080056](https://doi.org/10.1134/S0006297920080056)
  2. Горбачёва А.Л., Степанова Т.В., Козлов Г.И. Новые подходы к терапии болезни Альцгеймера: таргетинг амилоидного каскада и тау-патологии // Клиническая медицина. – 2021. – Т. 99, № 5. – С. 345–352. – DOI: [10.30629/0023-2149-2021-99-5-345-352](https://doi.org/10.30629/0023-2149-2021-99-5-345-352)
  3. Анисимов В.Н., Москалев А.А., Попович И.Г. Прионоподобное распространение патологических белков: общие механизмы при болезни Альцгеймера и прионных энцефалопатиях // Успехи современной биологии. – 2021. – Т. 141, № 1. – С. 3–16. – DOI: [10.31857/S0042132421010028](https://doi.org/10.31857/S0042132421010028)
  4. Смирнов А.В., Лебедев П.А. Механизмы протеотоксичности β-амилоида и тау-белка: сравнительный анализ с прионными белками // Молекулярная биология. – 2023. – Т. 57, № 3. – С. 410–423. – DOI: [10.31857/S0026898423030131](https://doi.org/10.31857/S0026898423030131)
  5. Кузнецова И.Д., Николаева Н.Ю. Ингибирование агрегации тау-белка и β-амилоида: перспективы малых молекул в терапии болезни Альцгеймера // Acta Naturae. – 2022. – Т. 14, № 4(55). – С. 54–63. – DOI: [10.32607/actanaturae.11814](https://doi.org/10.32607/actanaturae.11814)

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies