The Influence of Gene-Engineered Therapy on the Degree of Asthma Control in Children with Obesity

Full Text

Актуальность. БА - гетерогенное заболевание, характеризующиеся повторными эпизодами бронхиальной обструкции, патогенетическую основу которого составляет иммунное воспаление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов. Нарушение бронхиальной проходимости проявляется такими симптомами, как одышка, свистящие хрипы в легких, кашель, чувство сдавленности в груди. Симптомы возникают в ответ на воздействие триггеров.Триггерами являются вирусные респираторные инфекции, аллергены в воздухе дома или на работе (например, клещ домашней пыли, домашние животные, пыльца или частицы тараканов), табачный дым, физические упражнения и стресс. Они с большей вероятностью вызывают симптомы астмы, когда она еще не контролируется лечением [1, 2].

БА - одно из наиболее частых хронических заболеваний у детей. По данным Всемирной организации здравоохранения, заболеваемость БА за последние десятилетия значительно возросла, что составляет 50-60% в структуре хронической бронхолегочной патологии у детей, среди которых у 70% - легкое, 20-25% - среднетяжелое и 5-8% - тяжелое течение болезни. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию. Однако, существенная часть пациентов (20-30%) имеет трудную для достижения контроля над симптомами астмы, что может быть обусловлено: присутствием триггеров (курением), наличием сопутствующего ожирения (что определяет метаболические особенности ответа на фармакотерапию), фенотипом (например, эозинофильная БА), выраженным ремоделированием дыхательных путей при среднетяжелой и тяжелой БА (как следствие - фиксированной бронхиальной обструкцией), низкой приверженностью, неправильной техникой ингаляции [1, 3]. У таких пациентов может наблюдаться рефрактерность к традиционной терапии, что сопровождается частыми обострениями и необходимостью обращения за неотложной медицинской помощью.

В основе развития БА лежит обструкция бронхов, которая обусловлена спазмом гладкой мускулатуры бронхов, отеком и инфильтрацией клеточными элементами слизистой оболочки бронхов, закупоркой просвета бронхов секретом. Ожирение, в свою очередь, связано с нарушениями в метаболизме, которые негативно влияют на состояние дыхательной системы. Лишний вес приводит к избыточному накоплению жировой ткани в области грудной клетки и живота, что может ограничивать подвижность диафрагмы и затруднять полноценное расширение легких. Снижение функции легких проявляется в виде более низких значений форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с пациентами без ожирения. Дети, страдающие БА на фоне избыточного веса, подвержены влиянию феномена коморбидности. Сочетанные заболевания, вместе с развитием резистентности к ингаляционным глюкокортикостероидам, приводят к ухудшению контроля над течением БА, увеличению частоты и продолжительности госпитализаций. Терапия БА у детей с ожирением должна осуществляться на основе индивидуального подхода, с особым вниманием к ранней диагностике и своевременному началу лечения. Основной задачей фармакотерапии БА является контроль над течением заболевания для уменьшения дневных и ночных симптомов болезни, а также долгосрочное улучшение показателей функции легких. Разработка генно-инженерной терапии оказала значительное влияние на способы лечения БА с избыточной массой тела. Данное лечение оказывает прямое воздействие на медиаторы воспаления и процессы бронхоконстрикции. Терапия направлена на изменения экспрессии определенных генов, что способствует снижению гиперреактивности бронхов, улучшению функции легких и состояния пациентов. В настоящее время для лечения средней и тяжелой неконтролируемой астмы существует несколько биологических препаратов, таких как омализумаб, дупилумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб, тезепелумаб. В работе рассмотрено влияние омализумаба и меполизумаба. Омализумаб связывается со свободным иммуноглобулином E и блокирует взаимодействие между ним и воспалительными клетками, уменьшая экспрессию рецепторов иммуноглобулина E на воспалительных клетках. Кроме того, омализумаб снижает уровень эозинофилов в крови. Данный эффект объясняется подавлением высвобождения цитокинов и факторов хемотаксиса, активирующих эозинофилы, из тучных клеток и базофилов, которые стимулируют активность эозинофилов. Применение омализумаба существенно повышает качество жизни пациентов и дает возможность отказаться от ингаляционных глюкокортикостероидов, не повышая при этом риск возникновения неблагоприятных побочных реакций организма. Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов [4].

Цель работы. Проанализировать эффективностьвлияния генно-инженерной терапии на контроль БА у детей с ожирением.

Задачами работы было изучение литературы по заданной теме; анализ действия омализумаба и меполизумаба на состояние пациентов с БА и ожирением и их эффективность в зависимости от степени тяжести астмы.

Материалы и методы исследования. Изучены истории болезни 32-х пациентов пульмонологического отделения ВДКБ ВГМУ им. Н. Н. Бурденко возрастом с 5 до 17 лет, из них 20 мальчиков и 12 девочек, и статистически обработаны сведения об индексе массы тела (ИМТ), уровне иммуноглобулина Е, эозинофилов, эозинофильного катионного белка, характере течения заболевания, основном и сопутствующих диагнозах, лечении. В качестве основных методов исследования были применены сравнительный и логический анализы.

Результаты исследования. В исследование включено 32 пациента с БА, принимающих биологическую терапию, которая обеспечивает контроль над симптомами БА, уменьшения риска тяжелых обострений и снижения частоты госпитализаций, минимизации побочных эффектов, возникающих от высоких доз стандартного лечения. Среди пациентов, получавших генно-инженерную терапию, минимальный ИМТ составил 24 кг/м2, максимальный – 29 кг/м2. Все дети принимали биологическое лечение из них без ожирения 24 ребенка и с сопутствующим ожирением 8 детей. До начала генно-инженерной терапии у детей отмечалась избыточная масса тела, на фоне лечения наблюдалась дальнейшая прибавка веса.

Среди детей с БА легкое течение выявляется  у 4 детей, среднетяжелое у 22 ребенка, тяжелое - у 6 детей. При этом, у детей с астмой на фоне ожирения не выявлено случаев легкого течения заболевания, со среднетяжелым течением 6 детей, с тяжелым - 2 ребенка.

Выявлено, что дети с БА и ожирением, получающие генно-инженерную терапию, имеют абсолютную положительную динамику в лечении. Данные подтверждают высокую эффективность лечения для рассматриваемой группы пациентов. Необходимо учитывать, что применение генно-инженерной терапии повышает вероятность достижения полного контроля над симптомами у большинства пациентов.

          Согласно данным, омализумаб принимали 5 детей, меполизумаб – 3 ребенка. У детей с нормальным (24 нг/мл) или незначительно повышенным (28 нг/мл) уровнем эозинофильного катионного белка и эозинофилов (6%), принимавших омализумаб, наблюдалось снижение уровня иммуноглобулина Е (70 МЕ/мл) и эозинофилов (4%) до нормальных значений, при этом уровень эозинофильного катионного белка изменялся незначительно (рисунок 1).

 

Рисунок 1 Коморбидные пациенты, находящиеся на терапии омализумабом

 

            Дети с выраженным повышением эозинофильного катионного белка (99 нг/мл) и незначительным повышением эозинофилов (7%) принимали меполизумаб, который не изменял уровень иммуноглобулина Е, но снижал эозинофильный катионный белок (20 нг/мл) и эозинофилы (2%) до нормальных значений (рисунок 2).

 

 

Рисунок 2 Коморбидные пациенты, находящиеся на терапии меполизумабом

 

            Необходимо отметить, что у пациентов, находящихся на биологической терапии, независимо от приема омализумаба или меполизумаба, в среднем, количество заболеваний ОРВИ за год значительно снизилось с 8-9 до 3-5 случаев. Частота обострений БА до применения генно-инженерной терапии составляла 4-5 раз в год. После лечения омализумабом или меполизумабом количество обострений БА сократилось до 1-2 раз в год.

Нами выявлен побочный эффект биологических препаратов в виде повышения массы тела, но при этом у пациентов, получавших омализумаб, наблюдалось незначительное повышение ИМТ, а меполизумаб - выраженное увеличение ИМТ (рисунок 3).

 

 

Рисунок 3 Изменение ИМТ на фоне применения генно-инженерных биологических препаратов

 

            Заключение. Выявлена эффективность генно-инженерной терапии у детей с БА в виде снижения обострения и степени тяжести течения астмы. Биологические препараты влияют на показатели аллергического воспаления в анализах крови. Так, омализумаб снижает уровень эозинофилов и иммуноглобулина E в гемограмме, что коррелирует с уменьшением частоты обострений БА, и, как следствие, снижением количества амбулаторных посещений и госпитализаций в стационар. Меполизумаб уменьшает уровень эозинофилов в гемограмме. Снижение частоты обострений БА и случаев ОРИ также зафиксировано у детей на фоне применения генно-инженерных препаратов. У детей с БА и ожирением, получавших биологическое лечение, наблюдался набор веса, однако, контроль над заболеванием не ухудшился при приеме генно-инженерныхпрепаратов. Генно-инженерная терапия является перспективным методом лечения БА у детей с сопутствующим ожирением, но необходим индивидуальный комплексный подход к назначению препаратов в пользу выбора омализумаба. Кроме фармакотерапии, рекомендовано изменение образа жизни, коррекция питания и повышение уровня физической активности.

About the authors

Мария Еремчук

Voronezh State Medical University named after N.N.Burdenko

Author for correspondence.
Email: mariaeremcuk307@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-2382-7881
Russian Federation, 12 Studencheskaya Street, 394036, Voronezh, Russian Federation

Tatyana Sergeevna Gladkaya

Voronezh State Medical University named after N.N.Burdenko

Email: tatyanka.gladkaya.2004@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-9097-1621
Russian Federation, 12 Studencheskaya Street, 394036, Voronezh, Russian Federation

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.