The Multicomponent Role of Stromal Cells in Prostate Gland Function in Norm and in Chronic Inflammatory Conditions

Full Text

Актуальность. Возрастающая тенденция показателей заболеваемости и смертности от рака предстательной железы и высокие показатели инвалидизации обуславливают актуальность изучения морфологических особенностей клеток паренхимы и стромы железы как в условиях физиологического функционирования, так и при его нарушении. Группа заболеваний предстательной железы достаточно обширна, преимущественно распространены в социально развитых странах, что связано, помимо индивидуальных биологических и генетических особенностей, на риск развития заболевания и показатели выживаемости влияют окружающая среда и образ жизни [1]. Ожирение также является фактором, который может играть роль в усугублении течения воспаления и прогрессировании рака предстательной железы. Клеточное микроокружение, связанное с ожирением, увеличивает продукцию факторов роста и цитокинов, формирующих провоспалительный фон, а также способствующих инвазии, метастазированию и росту опухоли [2]. Воспалительные заболевания предстательной железы связаны в том числе, со старением, и могут проявить себя уже после 40-летнего возраста. В условиях физиологической нормы процессы пролиферации и гибели клеток (апоптоз) балансируют в динамическом равновесии, которое обеспечивается влиянием стимулирующих и ингибирующих факторов. Недавние исследования подчеркивают значение стромы и стромально-эпителиальных взаимодействий в развитии патологий предстательной железы [3-7]. Особенности эмбриогенеза предстательной железы и взаимное влияние стромального и эпителиального компонентов друг на друга оказывают влияние как на регуляторные процессы нормального роста железы, так и на возникновение патологических процессов.

Материалы и методы. Проанализирован ряд научных публикаций за 10-летний период по ключевым словам: предстательная железа, паренхима, строма, ожирение, воспаление, размещенных в базах данных PubMed, E-library, Google Scholar категорий открытого доступа. Проанализированы наиболее значимые и доказательные исследования о роли стромального клеточного компонента в поддержании нормального функционирования предстательной железы и развитии патологии.

Результаты исследования. Простата, являясь добавочной железой мужской половой системы, выполняет ряд важнейших генеративных функций. Особенности строения обусловлены развитым мышечно-железистым компонентом, окружающим верхнюю часть мочеиспускательного канала, в которую выделяется секрет протоков многочисленных простатических желез [8]. Стромальный компонент железы выполняет разнообразные функции: от поддерживающего тканевого каркаса, облегчающего жизнедеятельность желез, снабжающего кислородом и питательными веществами, но и также регулирующего сокращение гладких миоцитов во время эякуляции с помощью вегетативных нервных волокон [4]. Строма предстательной железы состоит из собственной соединительной ткани, клеточным элементом которой являются  фибробласты, окруженные волокнистыми элементами внеклеточного матрикса. Гладкие мышечные клетки, кровеносные и лимфатические сосуды,  нервы также являются основой стромы органа. Клетки иммунной системы достаточно разнообразны и широко представлены, такие как наивные, резидентные в тканях и регуляторные CD4⁺T-лимфоциты, а также цитотоксические CD8⁺T, CD16⁺NK-клетки, В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки и небольшое количество незрелых дендритных клеток [4, 7, 8]. Необходимо отметить, что большинство компонентов стромы чувствительны к гормонам и претерпевают значительные фенотипические и генотипические изменения в зависимости от особенностей микроокружения, изменения кровообращения, процессов старения, воспаления и рака [6, 7].

Стромальные фибробласты железы развиваются из нескольких эмбриональных источников, включая эмбриональную мезенхиму, перипростатическую мезенхиму, мезенхимальные стволовые клетки (МСК) красного костного мозга, а также пролиферируют и дифференцируются из локально, из местных фибробластов.

В тканях предстательной железы взрослого мужчины МСК костного мозга могут мигрировать в места повреждения или воспаления тканей и дифференцироваться в фибробласты при соответствующих условиях микроокружения. После взаимодействия с клетками микроокружения в строме предстательной железы резидентные фибробласты делятся и подвергаются дифференцировке для пополнения популяции фибробластического дифферона. Этот процесс в условиях физиологической нормы способствует поддержанию плотности и функциональных способностей клеточного дифферона в строме предстательной железы [4]. Для клеток фибробластического дифферона характерно наличие особенного типа промежуточных филаментов - виментина и рецепторов с тирозинкиназной активностью. Фенотипически и функционально, клеточный дифферон разделен на два подтипа - фибробласты, расположенные близко к эпителию и экспрессирующие факторы роста и гены Sca-1+CD90+. Этот тип связан с процессом развития и выживанием паренхимы предстательной железы и регулируется андрогенами. Второй тип, миофибробластоподобные клетки Sca-1+CD90−, которые преимущественно участвуют в восстановлении тканей и иммунных реакциях [9]. Для данного типа характерна экспрессия ряда маркеров, применяемых для детекции активированных фибробластов, таких как фибробластоспецифический белок-1, белок активации фибробластов, рецепторы фактора роста тромбоцитов, альфа-актин гладких миоцитов [9].

Проспективное исследование длины теломер в стромальных клетках предстательной железы у 596 мужчин показало, что уменьшение длины теломер в нормальных стромальных клетках связано с повышенным риском рака предстательной железы. Всё больше доказательств свидетельствуют о том, что стареющие стромальные клетки, в том числе представители фибробластического дифферона играют роль в развитии возрастных видов рака, таких как рак предстательной железы [10]. Стареющие фибробласты способны индуцировать эпителиально-мезенхимальный переход в эпителиальных клетках рака простаты, инициировать ангиогенез опухоли и привлекать клетки-предшественники эндотелия, что указывает на их роль в онкогенезе. Важным аспектом функционирования фибробластов является взаимодействие с бактериальной флорой, микробиотой. Всё больше свидетельств того, что нарушения здоровой микробиоты кишечника, мочевыводящих путей и простаты, ассоциированные в том числе, с возрастом принимают участие в возникновении, развитии и поддержании провоспалительного фона, а также в прогрессировании рака. Различные протеазы, вырабатываемые бактериями - коллагеназа, эластаза и гиалуронидаза разрушают внеклеточный матрикс, поддерживают воспаление, приводят к ремоделированию матрикса и способствуют образованию кислородных радикалов, повреждающих ДНК [11].

Внеклеточный матрикс предстательной железы в норме состоит из фибриллярных структур, таких как коллаген, ламинины, фибронектин и протеогликаны, обеспечивающие структурную поддержку и функциональность клеток.  В патогенезе развития рака внеклеточный матрикс претерпевает изменения, становится дезорганизованным и неоднородным, а также увеличивается отложение коллагена I, III, IV и V типов, а также некоторых протеогликанов - версикан, декорин и перлекан. Данные изменения спосбствуют повышению повышению жёсткости стромы и изменению его биомеханических свойств. Макрофаги обладают высокой пластичностью, и способны регулировать функции в соответствии с особенностями тканей и иммунными сигналами, адаптируясь микроокружению. Богатый рецепторный аппарат макрофагов считывает изменения в биомеханике волокон стромы и способствует поляризации макрофагов в M2 фенотип, связанный по данным литературы с более агрессивным течением рака [12].

Тучные клетки, имеющие миелоидное происхождение, также являются клетками стромального компонента предстательной железы. Благодаря наличию развитого и разнообразного рецепторного аппарата, способности синтезировать и высвобождать в процессе дегрануляции множество биологически активных веществ, данные клетки активно вовлечены в процессы функционирования как железистого, так и стромального компонента.  Наиболее значимыми из которых являются гистамин, протеазы – триптаза и химаза, некоторые металлопротеиназы, апоптотические факторы, проангиогенные факторы, трансформирующий фактор роста бета (TGFβ) и другие. Относительно недавно тучные клетки при раке предстательной железы были признаны новыми независимыми прогностическими маркерами. Высокая плотность тучных клеток ассоциирована с благоприятным прогнозом опухолевого процесса [13]. Среди множества различных цитокинов TGF-β имеет важное значение в развитии предстательной железы и патогенезе рака. Данный цитокин с множественными плейотропными эффектами регулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку, поддерживает тканевой гомеостаз, способствует выработке внеклеточного матрикса, образованию новых сосудов и иммунному ответу [14].

Заключение. Строма является важным элементом в строении предстательной железы и характеризуется высокой динамичностью, разнородностью и специфичностью для каждого типа опухоли. Стромальные компоненты, включая внеклеточный матрикс, фибробластический дифферон, макрофаги, тучные клетки, Т и В-лимфоциты тесно взаимодействуют друг с другом и в совокупности способствуют возникновению, прогрессированию опухоли и формированию терапевтической резистентности. Хорошо скоординированные взаимодействия между стромальной и паренхиматозной эпителиальной тканями имеют решающее значение для органогенеза предстательной железы и поддержания ее нормальной структуры и функции.

About the authors

Timofey Alexeyevich Avdeev

Voronezh State Medical University named after N.N.Burdenko

Author for correspondence.
Email: a_v_d_e_e_v222@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-6469-0965
Russian Federation

Maya Igorevna Gutorova

Voronezh State Medical University named after N.N.Burdenko

Email: maya36rus@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-5419-9448
Russian Federation

Vladislav Olegovich Sudakov

Voronezh State Medical University named after N.N.Burdenko

Email: Vladissudakov@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-1601-0893

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.