Microglial inflammation in Parkinson's disease

Full Text

Введение. Болезнь Паркинсона представляет собой одну из наиболее распространенных нейродегенеративных патологий, число случаев которой продолжает расти во всем мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на сегодняшний день заболевание диагностировано более чем у 8,5 миллионов человек, а в связи с увеличением продолжительности жизни прогнозируется дальнейший рост заболеваемости [1]. Прогрессирование болезни существенно снижает качество жизни пациентов, приводя к выраженной двигательной дисфункции, потере самостоятельности и необходимости постоянного медицинского ухода.

БП характеризуется хроническим и необратимым поражением дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга, что приводит к развитию таких симптомов, как тремор, ригидность мышц, замедленность движений (брадикинезия) и нарушение равновесия. Эти двигательные расстройства ограничивают повседневную активность больных и со временем приводят к тяжелой инвалидизации.

Одним из ключевых патогенетических факторов БП является хроническое воспаление в центральной нервной системе. Особую роль в этом процессе играет микроглия — иммунокомпетентные клетки головного мозга, регулирующие нейрональный гомеостаз. В норме микроглия выполняет защитную функцию, однако при активации в условиях патологического процесса начинает вырабатывать провоспалительные цитокины (IL-1β, TNF-α, IL-6), которые способствуют повреждению нейронов и прогрессированию нейродегенерации.

Исследование механизмов микроглиального воспаления при БП представляет собой важное направление современной нейробиологии, поскольку углубленное понимание данных процессов может способствовать разработке новых терапевтических стратегий, направленных на замедление прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни пациентов.

Целью работы является анализ современных научных представлений, посвященных роли микроглиального воспаления в патогенезе болезни Паркинсона, и оценка перспективных терапевтических подходов

Материалы и методы исследования. Поиск и анализ современных публикаций по изучаемой теме.

Результаты исследования. Болезнь Паркинсона — это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с избирательной гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции среднего мозга. Потеря этих нейронов приводит к выраженным двигательным расстройствам, включая тремор, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, а также когнитивным нарушениям на поздних стадиях заболевания. Несмотря на значительные достижения в изучении молекулярных механизмов БП, его патогенез остается до конца не изученным. В последние годы все большее внимание уделяется роли хронического нейровоспаления в прогрессировании заболевания, в частности, дисфункции микроглии — главного популяционного звена врожденного иммунитета центральной нервной системы (ЦНС) [2].

Особый интерес вызывает феномен молодеющего паркинсонизма, при котором симптомы заболевания появляются в раннем возрасте, задолго до традиционного дебюта болезни Паркинсона. Одним из возможных факторов, способствующих раннему началу нейродегенерации, является нарушение работы иммунной системы, а именно дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Цитокины играют ключевую роль не только в воспалительных процессах, но и в развитии нейронов и глиальных клеток, а также в реализации высших когнитивных функций, таких как обучение, запоминание, социальное распознавание и взаимодействие.

Исследования показывают, что уровни провоспалительных цитокинов (IL-33, IL-18 и IL-1β) повышены у мышей с моделями аутизма по сравнению со здоровыми животными, при этом наибольшие различия наблюдаются в чёрной субстанции [3]. Учитывая, что микроглия является основным источником этих интерлейкинов в головном мозге, её гиперактивность может способствовать развитию как болезни Паркинсона, так и сопутствующих расстройств, включая ранние формы паркинсонизма.

Микроглия представляет собой специализированную популяцию резидентных макрофагов мозга, выполняющих защитную и регуляторную функции. В нормальных условиях эти клетки поддерживают гомеостаз, участвуют в удалении клеточного детрита, способствуют ремоделированию синапсов и вырабатывают нейротрофические факторы, поддерживающие жизнеспособность нейронов. Однако в условиях патологических процессов, таких как нейродегенеративные заболевания, микроглия переходит в активированное состояние, сопровождающееся высвобождением большого количества провоспалительных медиаторов, включая интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [4]. Длительное поддержание воспалительного состояния способствует каскадному повреждению нейронов и их гибели.

Гистологические исследования постмортальных образцов мозга пациентов с БП продемонстрировали значительное увеличение количества активированных микроглиальных клеток в чёрной субстанции, что подтверждается повышенной экспрессией маркеров активации, таких как молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC-II) [5]. Данный процесс сопровождается увеличением концентрации провоспалительных цитокинов не только в мозге, но и в периферическом кровотоке и спинномозговой жидкости, что свидетельствует о системном воспалительном ответе у пациентов с БП.

Одним из ключевых механизмов, лежащих в основе микроглиального воспаления при БП, является активация инфламмасомного каскада, особенно NOD-, LRR- и пирин-домена-содержащего белка 3 (NLRP3) [6]. Рассматриваемый нами мультибелковый комплекс функционирует как сенсор внутриклеточного повреждения и запускает каскадный воспалительный ответ, регулируя высвобождение активных форм IL-1β. Длительная активация данного пути способствует поддержанию хронического воспаления и прогрессирующей нейродегенерации. Более того, NLRP3-инфламмасома может инициировать не только воспалительный ответ, но и пироптоз — вид программируемой клеточной гибели, связанный с высвобождением провоспалительных факторов и повреждением окружающих тканей. Это создает замкнутый круг воспаления и гибели нейронов, ускоряя развитие БП.

На молекулярном уровне установлено, что при БП отмечается гиперэкспрессия генов IL-1B и IL-10 в нейрональной ткани чёрной субстанции, что подтверждается данными транскриптомного анализа [7]. Кроме того, при моделировании воспалительного ответа in vitro выявлено увеличение уровня белка NLRP3 в микроглиальных клетках пациентов с идиопатической формой БП. Патологически активированная микроглия проявляет повышенную фагоцитарную активность, что приводит к ускоренному удалению не только патологических белковых агрегатов, но и функционально активных нейрональных структур, что, в свою очередь, усугубляет нейродегенеративные процессы.

Дополнительным звеном патогенеза является дисфункция системы аутофагии, что приводит к накоплению поврежденных митохондрий и α-синуклеиновых агрегатов, которые могут выступать в качестве индукторов воспаления [8]. В свою очередь, это приводит к еще большей активации микроглии и усиленной продукции цитокинов, что формирует порочный круг нейродегенерации.

С учетом ведущей роли микроглиального воспаления в патогенезе БП, его таргетная модуляция рассматривается как перспективное направление терапевтического вмешательства [9]. В настоящее время ведутся активные исследования по применению различных стратегий, направленных на снижение патологической активации микроглии.

Одной из стратегий является ингибирование инфламмасомы NLRP3, что снижает выработку провоспалительных цитокинов и уменьшает нейрональное повреждение [10]. Также перспективна модуляция цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α с помощью антител и малых молекул, уже применяемых при аутоиммунных заболеваниях. Дополнительно рассматривается применение нейроиммуномодуляторов, таких как аналоги глюкагоноподобного пептида-1, которые обладают нейропротекторным и противовоспалительным действием, снижая активацию микроглии и улучшая энергетический метаболизм нейронов.  Разработка этих подходов может замедлить нейродегенерацию и улучшить прогноз для пациентов.

Заключение. Микроглиальное воспаление является одним из возможных факторов развития болезни Паркинсона, способствуя хроническому нейровоспалению и прогрессирующей гибели дофаминергических нейронов. Активация микроглии сопровождается избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α), а также вовлечением инфламмасомы NLRP3, что поддерживает воспалительный каскад и усугубляет нейродегенерацию. Дисфункция системы аутофагии и накопление патологических белковых агрегатов дополнительно усиливают воспалительный процесс, создавая порочный круг повреждения нейронов.

С учетом ведущей роли воспаления в прогрессировании БП, модуляция микроглиальной активности рассматривается как перспективное направление терапии. Ингибирование инфламмасомы NLRP3, регуляция уровня провоспалительных цитокинов и применение нейроиммуномодуляторов могут снизить воспалительную нагрузку и замедлить дегенеративные процессы в мозге. Дальнейшие исследования в этой области необходимы для разработки эффективных терапевтических стратегий, способных улучшить прогноз и качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона.

About the authors

Stanislav Nikolaevich Khaustov

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko 

Author for correspondence.
Email: stas.khaustov2005@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-6328-6463
SPIN-code: 7152-0760

Student

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, st. Studencheskaya, 10

Ilya Vladimirovich Gusev

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko 

Email: ilagusev67882@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-1271-2198

Student

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, st. Studencheskaya, 10

Grigorii Alekseevich Irin

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko 

Email: iuring@icloud.com
ORCID iD: 0009-0003-2206-913X
SPIN-code: 4732-1797

Student

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, st. Studencheskaya, 10

Darya Andreevna Sinitsyna

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko 

Email: d.a.sin@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-6430-2038
SPIN-code: 9402-3309

Scientific supervisor – Candidate of Biological Sciences, Assistant Professor at the Department of Pathological Physiology

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, st. Studencheskaya, 10

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.