Prospects of using Toxoplasma gondii as a vector for delivery of large-molecular substances across biological barriers
- Authors: Demchevskaya M.Y.1, Yeterevskaya T.A.1, Saveleva A.A.1, Rusanovsky V.V.1
-
Affiliations:
- St. Petersburg State Pediatric Medical University
- Issue: Vol 14 (2025): Материалы XXI Международного Бурденковского научного конгресса 24-26 апреля 2025
- Pages: 344-346
- Section: Фармакология
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/10647
Cite item
Full Text
Abstract
Currently, there is a list of incurable diseases for which there is no etiological treatment, since most drugs that can affect the etiology are large-molecular substances and are not able to penetrate biological barriers, especially the blood-brain barrier. A promising solution to this problem is the use of the protozoan Toxoplasma gondii as a vector for delivering drugs to the central nervous system. Objective. To study the prospects of using Toxoplasma gondii to deliver drugs through biological membranes based on scientific literature data and laboratory research results. Materials and methods. An analysis of literary sources was performed on the Elibrary, PubMed, CyberLeninka, Scopus platforms. Results The research results show that T. gondii is a promising tool for solving research and therapeutic problems. Toxoplasma gondii organelles effectively cope with the delivery of large-molecular substances through biological barriers due to the natural ability of the protozoan to penetrate biological membranes. The results of laboratory studies show successful delivery of therapeutic proteins to the central nervous system. Today, it is possible to use weakened strains of Toxoplasma gondii, which cause latent asymptomatic infection in mice, but in the future it is possible to create less pathogenic strains for use in humans. Conclusion. The use of Toxoplasma gondii as a vector for the delivery of large-molecular substances opens up new opportunities for the treatment and detailed study of neurodegenerative diseases, which is of scientific and practical interest.
Full Text
Введение. На данный момент существует перечень неизлечимых заболеваний, которые приводят к значительному снижению качества жизни человека и летальному исходу. Этиологического лечения нет, так как большинство лекарственных средств, способных влиять на этиологию и патогенез заболевания, являются крупномолекулярными веществами и не способны проникать через биологические барьеры, особенно гематоэнцефалический барьер. Перспективным решением данной проблемы является использование простейшего Toxoplasma gondii в качестве вектора доставки лекарственных препаратов в центральную нервную систему.
Цель работы. Изучение перспективы использования Toxoplasma gondii для доставки лекарственных средств в центральную нервную систему на основании данных научной литературы и результатов лабораторных исследований.
Материалы и методы исследования. Поиск и анализ отечественных и зарубежных литературных источников на платформах PubMed, eLibrary, Medscape, Cyberleninka.
Результаты исследования. Применение крупномолекулярных белковых препаратов в терапевтической практике ограничено в связи с высокой нестабильностью белковых молекул, сложностью их доставки через естественные биологические барьеры и иммунологическими реакциями организма. Наибольшую трудность составляет доставка крупномолекулярных лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так как он непроницаем для крупных (более 400 Да) гидрофильных молекул [1]. Поиск эффективного решения этих проблем имеет большой практический интерес. Белки могут специфически связываться с определенными мишенями в организме, что позволяет точно воздействовать на патологические процессы, происходящие при нейродегенеративных заболеваниях, также они могут быть генетически или химически модифицированы для улучшения их терапевтических свойств, таких как стабильность, длительность действия и способность к таргетированию. На сегодняшний день разрабатываются лекарственные средства, которые при условии разработки способа эффективной доставки их в центральную нервную систему (ЦНС) в перспективе могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, синдром Ретта. Например, Аducanumab — это моноклональное антитело, разработанное для лечения болезни Альцгеймера. Оно нацелено на бета-амилоидные бляшки, которые накапливаются в мозге пациентов и способствуют развитию заболевания [2].
Результаты исследований показывают, что Toxoplasma gondii (T. gondii) является перспективным инструментом для решения исследовательских и терапевтических задач. Органеллы T. gondii – роптрии (секреторные органеллы, которые высвобождают эффекторные белки для проникновения в клетку хозяина) и плотные гранулы (производные комплекса Гольджи) эффективно справляются с доставкой крупномолекулярных веществ через биологические барьеры в связи с природной способностью простейшего проникать через ГЭБ [3]. Bracha S. и соавт. сообщают об успешной доставке терапевтических белков в ЦНС мышей после внутрибрюшинного введения модифицированных T. gondii . Авторы исследования использовали ослабленные штаммы T. gondii, которые вызывали у мышей латентную бессимптомную инфекцию. Кроме того, была разработана система доставки терапевтических белков в органеллы простейших: объединив гены терапевтических белков с генами белков, которые T. gondii обычно использует для секреции, были созданы гибридные белки. Чтобы они секретировались через роптрии, их соединили с токсофилином (мономерный белок, связывающий актин, участвует в процессе инвазии), а для секреции через плотные гранулы - с белком GRA16 (белок плотных гранул, который экспортируется в ядро клетки хозяина при заражении токсоплазмой). Наиболее надежную доставку показали терапевтические белки MeCP2 и фактор транскрипции EB (TFEBopt). Они локализовались как внутри вакуоли, так и в ядре клетки-хозяина. Молекулярная масса этих гибридных белков составляла 88-110 кДа [4]. Белок MeCP2 - белок, связывающийся с метилированной ДНК, который играет важную роль в регуляции экспрессии генов и развитии нервной системы. Белок репрессирует транскрипцию (рекрутирует корепрессоры, уплотняет хроматин), сплайсинг РНК, выполняет структурную функцию в организации хроматина, необходим для нормального созревания нейронов, формирования синапсов и обучения. Мутации в гене MECP2 связаны с различными неврологическими расстройствами, наиболее известными из которых является синдром Ретта, болезнь Паркинсона [5]. Фактор транскрипции EB (TFEBopt) – это главный регулятор лизосомального биогенеза, аутофагии и лизосомального хранения, играет важную роль в клеточном гомеостазе. Белок увеличивает количество и активность лизосом, удаляет поврежденные органеллы и белки. Активируется при стрессе, помогая клетке адаптироваться. TFEBopt играет роль в удалении повреждённых белков, которые накапливаются при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Активация TFEB может помочь уменьшить накопление этих белков и защитить нейроны от повреждения [6].
Эффективное внедрение T. gondii и доставка терапевтических молекул была подтверждена с помощью иммуногистохимических методов на мозге крыс и на мозговых органоидах — миниатюрных моделях мозга. Белки, которые секретировались гранулами и роптриями были обнаружены в коре головного мозга, гиппокампе, стволе, гипоталамусе и таламусе.
Заключение. Использование T. gondii для введения лекарственных средств имеет несколько значительных недостатков, которые необходимо учитывать: инфекционные риски, потенциальная токсичность. Введение чужеродных белков, связанных с T. gondii, может вызвать сильные иммунные реакции, имеет сложность производства и контроля и ограниченную эффективность доставки - не все терапевтические белки успешно доставляются в целевые клетки. Несмотря на это, в дальнейшем возможна разработка новых штаммов T. gondii со сниженной патогенностью. Кроме того, данный метод представляет научный интерес для проведения лабораторных исследований по изучению патогенеза и новых методов лечения различных заболеваний.
About the authors
Milena Yuryevna Demchevskaya
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: milenademchevskaya@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-1531-2931
Student
Russian Federation, 194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya st., 2Tatyana Alexandrovna Yeterevskaya
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: eterevskaja@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-1884-6207
Student
Russian Federation, 194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya st., 2Anastasia Alekseevna Saveleva
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Author for correspondence.
Email: a.a.savel1999@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-4997-4045
Student
Russian Federation, 194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya st., 2Vladimir Vasilievich Rusanovsky
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: rusvv2058@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0432-7946
SPIN-code: 7010-4530
Dr. Sci. (Med.) Professor of the Department of Pharmacology with a course of clinical pharmacology and pharmacoeconomics
Russian Federation, 194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya st., 2References
- Оконенко Татьяна Ивановна, Новикова Анастасия Павловна, Румянцев Егор Евгеньевич ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР – ОСНОВНЫЕ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ // Современные вопросы биомедицины. 2024. №1.
- Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, Chalkias S, Chen T, Cohen S, Dent G, Hansson O, Harrison K, von Hehn C, Iwatsubo T, Mallinckrodt C, Mummery CJ, Muralidharan KK, Nestorov I, Nisenbaum L, Rajagovindan R, Skordos L, Tian Y, van Dyck CH, Vellas B, Wu S, Zhu Y, Sandrock A. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi: 10.14283/jpad.2022.30.
- Zhang Y, Lai BS, Juhas M, Zhang Y. Toxoplasma gondii secretory proteins and their role in invasion and pathogenesis. Microbiol Res. 2019 Oct;227:126293. doi: 10.1016/j.micres.
- Bracha S. et al. Engineering Toxoplasma gondii secretion systems for intracellular delivery of multiple large therapeutic proteins to neurons //Nature Microbiology. – 2024. – Т. 9. – №. 8. – С. 2051-2072.
- Li CH, Coffey EL, Dall'Agnese A, Hannett NM, Tang X, Henninger JE, Platt JM, Oksuz O, Zamudio AV, Afeyan LK, Schuijers J, Liu XS, Markoulaki S, Lungjangwa T, LeRoy G, Svoboda DS, Wogram E, Lee TI, Jaenisch R, Young RA. MeCP2 links heterochromatin condensates and neurodevelopmental disease. Nature. 2020 Oct;586(7829):440-444. doi: 10.1038/s41586-020-2574-4.
- Arotcarena ML, Bourdenx M, Dutheil N, Thiolat ML, Doudnikoff E, Dovero S, Ballabio A, Fernagut PO, Meissner WG, Bezard E, Dehay B. Transcription factor EB overexpression prevents neurodegeneration in experimental synucleinopathies. JCI Insight. 2019 Aug 22;4(16):e129719. doi: 10.1172/jci.insight.129719.
Supplementary files
There are no supplementary files to display.
