Prospects of vaccination and antiviral therapy in the fight against cytomegalovirus infection


Cite item

Full Text

Abstract

Human cytomegalovirus is considered one of the causes of serious complications in people with weakened immune systems and congenital infection. According to statistics conducted by Canadian colleagues based on the study of blood serum of patients with cytomegalovirus, its seroprevalence varies from 60-80% in developed countries and from 80 to 100% in developing countries. For example, in Switzerland, Norway, Sweden and Iceland, the prevalence of cytomegalovirus infection among women of optimal reproductive age will be 50-85%. The greatest seroprevalence at an earlier age is observed in developing countries, which in turn is associated with low socio-economic status, high sexual activity and belonging to black races. CMV is a member of the Herpesviridae family, which causes latent or persistent infections in people with damage to the nervous system and internal organs. An important public health task at this stage is the prevention of active cytomegalovirus infection, particularly in pregnant women and newborns. Thus, one of the recognized strategies for the prevention of congenital CMV infection is considered to be the immunization of boys and girls before sexual activity. Over the past 10 years, most of the vaccines being developed in some European countries, the United States, and Japan have already passed phase 2 of a placebo-controlled trial. Currently available ganciclovir and its oral prodrugs are limited by polymerase inhibitors and have a variety of side effects, including hematological toxicity and nephrotoxicity. In the presence of multidrug resistance, as well as for the prevention and treatment of congenital CMV infection, the search for new antiviral drugs remains a critical task.

Full Text

Введение. ЦМВ способен к длительной персистенции в организме, интегрируясь в геном клеток, он  сохраняется в латентном состоянии. При первичном и вторичном иммунодефиците вирус реактивируется и вызывает разнообразные клинические проявления, (от лёгких симптомов, напоминающих грипп, до серьёзных заболеваний, затрагивающих различные органы и системы). Часто такими органами являются глаза (ретиниты), лёгкие (пневмонии), кишечник (колиты), печень (гепатиты), нервная система (энцефалиты, менингиты). ЦМВ вызывает серьёзные осложнения у беременных женщин и новорождённых детей. Главной особенностью ЦМВ является его высокая тропность к нейронам, клеткам нейроглии, эпителиальным клеткам слюнных желез, почечным канальцам, лейкоцитам и мегакариоцитам. Всё это указывает на полиморфность клинических проявлений ЦМВ-инфекции. Основными путями передачи считаются горизонтальный (при контакте слизистых оболочек с биологическими жидкостями больного) и вертикальный (от матери к плоду через плацентарный барьер). Кроме того, возникновение болезни может происходить и после реактивации вируса или повторного инфицирования, проходящего в латентной форме. Что касается способов специфической профилактики, то в настоящее время не зарегистрированы официальные вакцины, однако, западными коллегами проводится ряд эффективных клинических испытаний по разработке профилактичексих препаратов. Важным фактором риска развития ЦМВ-ассоциированных нозологий является предшествующее инфицирование (т.е. серопозитивность по ЦМВ).

Разработка новых эффективных и безопасных вакцин против ЦМВ остается важной задачей современной медицины, так как существующие вакцины имеют ограниченную эффективность и применяются только в узкоспециализированных группах пациентов (например, реципиенты трансплантатов). Поэтому актуальность проблемы ЦМВ инфекции сохраняется, требуя дальнейших исследований и разработки новых стратегий профилактики и лечения.

 

Цель работы. Анализ перспективных направлений вакцинации: обзор последних сведений о разработках вакцин против ЦМВ на современном этапе. Анализ перспективных направлений противовирусной терапии: обзор новых противовирусных препаратов. Выяснить, есть ли в ближайшие годы перспектива массового внедрения вакцинации от цитомегаловирусной инфекции в мировую и отечественную медицинскую практику.

Материалы и методы исследования. Обзор литературных данных, ретроспективный анализ научных статей и клинических рекомендаций, изучение актуальных данных ВОЗ и других международных организаций, материалы конференций и ресурсы PubMed, British Medical Journal.

Результаты исследования. В период с 2006 по 2013 год в 5 медицинских центрах США проводились испытания рекомбинантной субъединичной вакцины, состоящей из оболочечного гликопротеина B (gB) цитомегаловируса (ЦМВ) с адъювантом MF59 (CMV gB/MF59). В ответ на вакцинацию этим препаратом организмом вырабатываются антитела AD-6, представляющие собой потенциальный коррелят иммунной защиты, значимый для будущих исследований вакцин. Плацебо-контролируемое исследование II фазы показало, что после введения вакцины снижается продолжительность виремии, а также укорачивается длительность противовирусной терапии. К тому же, CMV gB/MF59 обеспечивает умеренную защиту от ЦМВ-инфекции у 50% молодых женщин [1, 2].

Вакцина V160 - перспективная вакцина-кандидат, получаемая с использованием клеток пигментного эпителия с сетчатки взрослого человека, выращенных на микроносителях Cytodex-1. В 2021 году вакцина прошла 2b фазу плацебо-контролируемого исследования, в котором вакцина вводилась трехкратно. В результате, в группе пациентов, получавших вакцину, из 523 человек заразились ЦМВ 11, тогда так, среди 519 человек, получавших плацебо, заболели 20 испытуемых [3]. Вакцина V160 хорошо переносилась, наблюдались минимальные побочные эффекты (головные боли, усталость) и вызывала иммунный ответ. Но, в сравнении с плацебо, введение трех доз вакцины не снизило частоту первичного инфицирования среди женщин с отрицательным ЦМВ-статусом. Не смотря на то, что не было зарегистрировано критичных нежелательных последствий, обоснованность применения такой вакцины остаётся под вопросом и требует дополнительных исследований [4, 5].

На ранней стадии разработки на экспериментальном конвейере компании Vical находится препарат Cymvectin (CyMVectin), предназначенный для вакцинации женщин, для снижения вероятности передачи цитомегаловируса плоду во время беременности. Этот препарат относится к профилактирующей ДНК-вакцине, кодирующей антигены gB и pp65. В своем составе эта вакцина имеет универсальный адъювант - Vaxfectin. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США разрешило фармацевтической компании подать заявку на проведение первой фазы клинических испытаний препарата Cymvectin.

TransVax (ASP0113) - бивалентная ДНК-вакцина, содержит плазмиды, которые кодируют ЦМВ-антигены фосфопротеин pp65 и оболочечный гликопротеин B. Разработана вышеупомянутой компанией Vical. В составе вакцины содержится полоксамер CRL1005 и хлорид бензалкония, играющие роль системы доставки, усиливающие экспрессию генов in vivo. Несмотря на успешные испытания на этапе 2 фазы клинического исследования, проведенного в 2012 году, с 2016 года испытания провалились на этапе 3 фазы [6].

«Анкара» - триплексная рекомбинантная модифицированная вакцина. Механизм действия состоит в способности экспрессировать иммунодоминантные антигены ЦМВ, значительно усиливающие Т-клеточный иммунный ответ. Проведенные первые клинические испытания в 2022 году показали, что данная триплексная вакцина после введения пациентам, перенесшим аутотрансплантацию костного мозга, увеличивала адаптивность, как со стороны NK-клеток, так и специфических Т-клеток. Однако, в данном исследовании не удалось проанализировать продолжительность вышеуказанных клеточных изменений, для этого необходимо ввести в исследование плацебо-контролируемую группу испытуемых [7].

Наибольшим риском реактивации вируса обладают реципиенты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Для профилактики ЦМВ-инфекции у этих пациентов компанией «Мерк и Ко» разработан противовирусный препарат Летермовир (Prevymis). Особенностью действия препарата является ненуклеозидное ингибирование комплекса цитомегаловирусной ДНК-терминазы, нужной для процессинга и упаковки вирусной ДНК. Однако, при возникновении трех мутаций в гене UL56 в кодонах 25 и 229-369 повышается устойчивость ЦМВ к Летермовиру. Несмотря на это, его эффективность показана на практике в течение первых двух недель после трансплантации и сохраняет свою эффективность при дальнейшем применении. Так, в опыте с ретроспективным одноцентровом исследованием частота реактивации вируса у пациентов, прошедших трансплантацию гемопоэтических клеток, составила лишь 5,1% из 39 исследуемых. В 2021 году Летермовир прошел 3 фазу плацебо-ассоциированного исследования и был одобрен управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.  С учетом данных проведенного исследования и недавнего одобрения летермовира в США, компания MSD планирует получить разрешение на использование этого препарата в ряде других стран, включая Японию и государства Европейского Союза [8, 9].

Марибавир одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения резистентной ЦМВ-инфекции, был достаточно эффективен в клинических испытаниях 2 фазы по подбору дозы [10]. Механизм действия препарата основан на подавлении активности экспрессии гена UL97, конкурирует с аденозинтрифосфатом за сайты связывания в вирусной фосфотрансферазе. Согласно полученным данным проведенной 2 фазы клинических испытаний, у 67% исследуемых, получавших марибавир в течение 24 недель, в плазме крови не обнаруживался ЦМВ на протяжении 6 недель после начала терапии [9].

Заключение. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) остается серьезным вызовом для системы здравоохранения, особенно в связи с ее негативным влиянием на исход беременности и здоровье реципиентов трансплантатов. Несмотря на то, что противовирусные препараты остаются важным инструментом в лечении ЦМВ-инфекции, они не всегда эффективны и могут вызывать нежелательные побочные эффекты. В этой связи, разработка эффективной вакцины против ЦМВ является приоритетной задачей современной системы здравоохранения. Настоящий обзор показал, что в настоящее время существует несколько перспективных вакцин-кандидатов, находящихся на разных стадиях клинических испытаний. Однако, до сих пор не удалось создать вакцину, которая бы обеспечивала надежную защиту от ЦМВ-инфекции и предотвращала развитие врожденной ЦМВ-инфекции. Поэтому учёным необходимо сфокусироваться на дальнейшем проведении масштабных клинических исследований для оценки эффективности и безопасности новых вакцин. Инвестиции в разработку вакцин и новых противовирусных препаратов против ЦМВ являются экономически обоснованными и могут привести к значительному улучшению здоровья населения.

×

About the authors

Alexandr Vadimovich Aseev

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko

Email: al-aseev@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-4033-516X
SPIN-code: 3706-7630
Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, st. Studencheskaya, 10

Artem Andreevich Khochenkov

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko

Email: khochencovartem@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-2123-3118
394036, Russia, Voronezh, st. Studencheskaya, 10

Natalia Yurievna Naraeva

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko

Email: naraewa.nat@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7848-7013

PhD, Associate Professor of the Department of Microbiology

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, st. Studencheskaya, 10

Ksenia Dzhamilievna Shichalieva

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko

Author for correspondence.
Email: naraewa.nat@yandex.ru
SPIN-code: 6728-4739

Candidate of Biological Sciences, Associate Professor of the Department of Microbiology

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, st. Studencheskaya, 10

References

  1. Gomes A.C., Baraniak I.A., Lankina A. et al. The cytomegalovirus gB/MF59 vaccine candidate induces antibodies against an antigenic domain controlling cell-to-cell spread. Nat Commun 14, 1041 (2023).
  2. Das R., Blázquez-Gamero D., Bernstein D.I., et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of a replication-defective human cytomegalovirus vaccine, V160, in cytomegalovirus-seronegative women: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Infect Dis. 2023;23(12):1383-1394.
  3. Plotkin S.A., Wang D., Oualim A., et al. The Status of Vaccine Development Against the Human Cytomegalovirus. J Infect Dis. 2020;221(Suppl 1):S113-S122.
  4. Spatafore D. 3rd, Warakomski D., Hofmann C., Christanti S., Wagner J.M. Investigation into the use of gamma irradiated Cytodex-1 microcarriers to produce a human cytomegalovirus (HCMV) vaccine candidate in epithelial cells. J Biotechnol. 2023;365:62-71.
  5. Rashidi A., La Rosa C., Curtsinger J., et al. CMV Triplex Vaccine to Enhance Adaptive NK and T-cell Reconstitution After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation. Transplant Cell Ther. 2022;28(6):343.e1-343.e4.
  6. P. Ljungman et al. A randomised, placebo-controlled phase 3 study to evaluate the efficacy and safety of ASP0113, a DNA-based CMV vaccine, in seropositive allogeneic haematopoietic cell transplant recipients. EClinicalMedicine. 2021; v.33, 100787.
  7. Демин М.В., Тихомиров Д.С., Туполева Т.А., Филатов Ф.П. Устойчивость к противовирусным препаратам у вирусов человека из подсемейства Betaherpesvirinae. Вопросы вирусологии. 2022; 67(5): 385-394.
  8. Kleiboeker H.L., Descourouez J.L., Schulz L.T., et al. Maribavir for the Management of Cytomegalovirus in Adult Transplant Recipients: A Review of the Literature and Practical Considerations. Ann Pharmacother. 2023;57(5):597-608.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies