Features of the course, diagnosis and treatment of hemolytic disease of newborns

Full Text

Введение.  Гемолитическая болезнь развивается в результате проникновения материнских антител через плаценту к плоду. Резус-антитела вступают в реакцию с резус-положительными эритроцитами плода, что ведет к их гемолизу. Развивающаяся анемия вызывает компенсаторную реакцию организма, возникновение очагов экстрамедуллярного кроветворения с последующей гепатоспленомегалией. В результате преобладания процесса разрушения эритроцитов над гемопоэзом у плода развивается анемия.

Появление и усиление желтухи при гемолитической болезни связано с увеличением в крови новорожденного содержания непрямого билирубина, который обладает токсическими свойствами и не выводится почками. Токсичность его проявляется в нарушении тканевого метаболизма за счет выключения дыхательных ферментов и процессов фосфорилирования. В результате «перегрузки» печени железом, билирубиновыми пигментами и развивающегося фиброза нарушается ее функция, особенно синтез белков, что ведет к гипопротеинемии, гипоальбуминемии. Развивается гипертензия, застой в большом круге кровообращения, усиление проницаемости сосудов и, как следствие, развивается анасарка. [2].

По клиническим проявлениям выделяют три основные формы гемолитической болезни: отечную (гемолитическая анемия с водянкой), желтушную (гемолитическая анемия с желтухой), анемическую (гемолитическая анемия без желтухи и водянки) [1].

Гемолитическая анемия без желтухи и водянки – наименее распространенная и наиболее легкая форма заболевания. Основным ее симптомом является бледность кожных покровов в сочетании с низким количеством гемоглобина и эритроцитов. Анемия развивается не столько за счет гемолиза, сколько в результате торможения функции костного мозга и задержки выхода из него незрелых и зрелых форм эритроцитов. Дети нередко выздаравливают без лечения. В случае более тяжелой анемии показаны переливания эритроцитарной массы.

Гемолитическая анемия с желтухой – более тяжелая и частая форма гемолитической болезни. Важнейшими симптомами ее является анемия, желтуха, гепатоспленомегалия. В тяжелых случаях наблюдаются симптомы поражения центральной нервной системы (билирубиновая энцефалопатия). Анемия чаще носит нормохромный или гиперхромный характер, появление и усиление желтухи обусловлены повышением в крови уровня непрямого билирубина [2].

Лечение желтушной формы ГБПН заключается в проведении фототерапии, введении иммуноглобулина, а при нарастании уровня билирубина в крови, неэффективности фототерапии и развитии отечного синдрома показана операция заменного переливания крови (ОЗПК) [3].

Цель работы - проанализировать особенности клинической картины различных форм гемолитической болезни новорожденных (ГБН), результаты диагностических методов обследования, а также принципы лечения в зависимости от тяжести заболевания. 

Материалы и методы исследования. Был проведен ретроспективный анализ 102 историй болезни новорожденных с диагнозом «Гемолитическая болезнь новорожденных» (Р55.0, Р55.1), находившихся на стационарном лечении в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей №1 ВОДКБ №1 г. Воронеж за 2021-2025 гг.

Для анализа были использованы данные анамнеза (течение беременности, родов, состояние новорожденного в роддоме), развития заболевания, результаты лабораторных (общий и биохимический анализ крови, определение группа крови, прямая проба Кумбса) и инструментальных (УЗИ органов брюшной полости) методов обследования, данные о назначенном лечении.

В ходе исследования были определены 2 группы сравнения – новорожденные с ГБН с иммунизацией по системе АВ0 (группа 1), новорожденные с ГБН с иммунизацией по резу-фактору (группа 2). Сравнивались лабораторные показатели с целью определения тяжести течения ГБН в зависимости от типа иммунизации.

Статистические расчеты выполнены в программе Statsoft STATISTICA. Сравнение групп проводилось с помощью параметрического критерия Стьюдента, различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования. Распределение по половому составу: 49 мальчиков, 53 девочки. Все новорожденные доношенные (37 недель гестации и более), средние значения в исследуемой группе: срок родоразрешения - 38,9±1,1 нед, масса тела - 3435,4±420,3 г, рост – 53,6±2,4 см, окружность головы – 34,5±1,4 см, окружность груди – 33,6±1,6 см, оценка по шкале Апгар на 1 минуте – 7,4±0,5, на 5 минуте – 8,5±0,6 баллов. По способу родоразрешения 72 (71%) составили естественные роды, 30 (29%) - кесарево сечение.

При анализе течения беременности была выявлена хроническая фетоплацентарная недостаточность у 60 (59%) женщин, хроническая внутриутробная гипоксия плода у 26 (26%), беременность развивалась с угрозой прерывания в 19 (19%) случаях.

Одним из главных факторов, способствующих развитию гемолитической болезни новорожденных, является повторная беременность при наличии несовместимости по тем же факторам. Развитие ГБН при первой беременности наблюдалось у 23 (23%) исследуемых (из них 18 (78%) с иммунизацией по системе АВ0 и 5 (22%) с иммунизацией по резус-фактору), и у 79 (77%) при повторной беременности (42 (53%) - по АВ0, 29 (37%) – по резус-фактору, 5 (6%) по обоим факторам).

В исследуемой группе чаще встречалась иммунизация по система АВ0 - 61 (60%): 35 детей (57%) с A (II) группой крови, 26 детей (43%) – с B (III) группой крови. Реже был конфликт по резус-фактору - 35 (34%), распределение по группам крови у матерей (Rh^-): 9 (26%) – 0 (I) группа, 15 (44%) - A (II), 6 (18%) - B (III) , 5 (15%) – AB (IV) группа; дети (Rh⁺): 11 (32%) – 0 (I) группа, 14 (41%) – A (II) группа, 4 (12%) – B (III) группа, 6 (18%) – AB (IV) группа крови. У 5% детей был конфликт по обоим факторам и один случай иммунизации по неизвестному фактору.

Среди форм ГБН 65% составила желтушная форма ( из них 43 (65%) – конфликт по АВ0, 19 (28%) – по резус-фактору, 5 (7%) – по обоим факторам), 35 (34%) - желтушно-анемическая (17 (50%) – конфликт по АВ0, 17 (50%) - по резус-фактору), 1 (1%) - анемическая (конфликт по системе АВ0).

Распределение по степени тяжести: легкая – 12 (12%) (из них 8 (67%) – с иммунизацией по АВ0, 4 (33%) – резус-фактору), средняя – 72% (48 (67%) – по АВ0, 21 (29%) – по резус-фактору), тяжелая – 18 (18%) (из них 5 (28%) – АВ0, 11 (61%) – по резус-фактору).

Дети поступали в отделение в основном на 3-5 сутки – 75 (74%), на 1-2 сутки – 14 (14%) в состоянии средней тяжести 44 (43%) или тяжелом 58 (57%). По данным общего осмотра у 79 (78%) новорожденных отмечалась субиктеричность кожных покровов, у 22 (22%) - выраженная иктеричность, у 65 (64%) - субиктеричность склер, мраморность кожи 47 (46%), акроцианоз при плаче 31 (30%).

Одним из главных диагностических критериев оценки степени тяжести ГБН является уровень гемоглобина, определяемый в общем анализе крови. Средний уровень гемоглобина в исследуемой группе пациентов составил 130,7±32,7 г/л (мин 64 г/л, макс 190 г/л). Показатель гемоглобина 160 г/л и более (норма) отмечался у 18 (18%) детей; 140-159 г/л (ГБН легкой степени тяжести) -  у 26 (25%), 100-139 г/л (ГБН средней степени тяжести) – у 39 (38%), менее 100 г/л (тяжелая степень ГБН) – у 19 (19%) новорожденных. Средний уровень эритроцитов составил 3,8±0,9х10¹²/л (мин 1,85х10¹²/л, макс 5,49х10¹²/л), эритропения (менее 3х10¹²/л – у 20 (20%) детей); средний уровень гематокрита - 38,6±9,7% (мин 19%, макс 56,4%), менее 30% у 30 (30%) детей.

Одной из особенностей течения гемолитической анемии является реактивный тромбоцитоз (более 450х10⁹/л). В данном случае патогенез состоит в увеличении выработки иммунокомпетентными клетками крови медиатора ИЛ-6, который стимулирует продукцию тромбопоэтина в печени, и, следовательно, увеличение уровня тромбоцитов в крови [4]. В исследуемой группе реактивный тромбоцитоз наблюдался у 57 (56%) детей (37 (66%) при конфликте по АВ0), 15 (27%) - по резус-фактору, 2 (3,5%) по двум факторам, 1 (1,5%) – по неизвестному фактору). Средний уровень тромбоцитов составил 478,1±134,8х10⁹/л (мин 218х10⁹/л, макс 903х10⁹/л)

Повышенный гемолиз приводит к симуляции эритроидного ростка, поэтому для детей с ГБН характерен выраженный ретикулоцитоз, среднее значение в данной группе - 25,6±23,3‰ (мин 1‰, макс 144‰), выше 10‰ – у 65 (64%) детей, выше 40‰ – у 20 (20%) новорожденных. В стандарт обследования при ГБН входит проведение прямой пробы Кумбса (антиглобулиновый тест) на наличие фиксированных антител на поверхности эритроцитов. Проба Кумбса является положительной у 46 (45%) детей в исследуемой группе.

В биохимическом анализе крови основным показателем тяжести ГБН является уровень общего билирубина. Среднее значение общего билирубина - 233,1±80,5 мкмоль/л (мин 12,5 мкмоль/л, макс 430,3 мкмоль/л). Уровень общего билирубина больше 256 мкмоль/л отмечен у 41 (40%) ребенка, больше 342 мкмоль/л - у 6 (6%) детей. Среднее значение непрямого билирубина - 215,5±77,9 мкмоль/л (мин 9,4 мкмоль/л, макс 416,5 мкмоль/л). Средний уровень белка в сыворотке крови составил 53,8±4,9 г/л, альбумина - 35,9±3 г/л, гипопротеинемии и гипоальбуминемии у исследуемых новорожденных не наблюдалось.

При сравнении данных клинического анализов крови детей из двух групп – с конфликтом по АВ0 (группа 1) и по резус-фактору (группа 2), в группе 2 был выявлен достоверно более низкий уровень лабораторных показателей: среднее значение гемоглобина 139,1±23,7 г/л в группе 1, 118,3±40,8 г/л в группе 2 (р<0,05), среднее значение эритроцитов в группе 1 - 4±0,7х10¹²/л, в группе 2 – 3,4±1,1х10¹²/л (р<0,05), средний показатель гематокрита в группе 1 - 41±7,5%, в группе 2 – 35,2±11,8% (р<0,05).

По данным УЗ-исследования органов брюшной полости были выявлены следующие изменения: гепатомегалия – 14 (14%) н-х, диффузные изменения печени – 15 (15%), спленомегалия – 6 (6%), признаки асцита – 8 (8%).

Фототерапия проводилась 82 (80%) детям, средняя длительность составила 58,2±37,7 ч. Трансфузия эритроцитарной взвеси проводилась 12 (12%) детям с желтушно-анемической формой ГБН и тяжелой степени анемии. ОЗПК потребовалась 2 детям с тяжелой степенью ГБН, желтушно-анемической формой и иммунизацией по системе АВ0, было достигнуто более чем 2-кратное снижение билирубина. Двум детям проводилось введение внутривенного иммуноглобулина. Инфузионная терапия 10% раствора глюкозы была показана 36 (35%) детям. Один ребенок получал суспензию урсодезоксихолевой кислоты в связи с развитием синдрома холестаза.

Длительность лечения в стационаре в среднем составила 12,3±6 дней, при этом в группе 2 она была достоверно больше (14,5±3,2 дней), чем в группе 1 (10,6±8,4 дней) (р<0,05).

Заключение. Таким образом, по результатам проведенного анализа особенностей течения, диагностики и лечения различных форм гемолитической болезни новорожденных (ГБН), сформулированы следующие выводы:

1) Фактором, повышающим вероятность развития гемолитической болезни новорожденных, является повторная беременность, если ГБН развивается при первой беременности, то значительно чаще из-за иммунизации по системе АВ0.

2) Чаще остальных встречается A (II) группа при иммунизации по АВ0 и резус-фактору, затем по частоте встречаемости при резус-иммунизации 0 (I) группа крови, B (III) и AB (IV) группы встречаются реже.

3) Желтушная и анемическая формы и легкая степень тяжести встречаются чаще при иммунизации по АВ0, смешанная желтушно-анемическая форма и тяжелая степень тяжести заболевания более характерны для иммунизации по резус-фактору.

4) В исследуемой группе детей выявлены характерные для ГБН изменения лабораторных показателей: снижение гемоглобина (у 82% детей), эритропения (20%), снижение гематокрита (30%) реактивный тромбоцитоз (56%), ретикулоцитоз (64%), положительный результат прямой пробы Кумбса (у 45% детей), повышение общего и непрямого билирубина (40%).

5) При сравнении лабораторных показателей новорожденных с разными типами ГБН было выявлено достоверно более тяжелое течение анемии и большая длительность нахождения в стационаре в группе с иммунизацией по резус-фактору, чем по АВ0 (p<0,05).

6) В лечении ГБН основным является проведение фототерапии, инфузионной терапии, введении иммуноглобулина, при тяжелой анемии – трансфузия эритроцитарной взвеси, при тяжелой степени ГБН и гипербилирубинемии (у 2-х детей данной группы с иммунизацией по система АВ0) проводится ОЗПК.

About the authors

Polina A. Zholudeva

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Author for correspondence.
Email: pol1na2506@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-6919-9052

student, Faculty of Pediatrics

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya street, 10

Ruslan A. Kurnosykh

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Email: bchemaddicted@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-2377-9453

student, Faculty of Pediatrics

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya street, 10

Elena Y. Kaledina

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Email: e-kaledina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9459-6789

Candidate of medical sciences, Assistant of the Department of Neonatology and Pediatrics

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya street, 10

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.