TAS2R-Mediated Mechanisms in the Pathogenesis of Respiratory System Diseases

  • Authors: Konev A.1
  • Affiliations:
    1. FEDERAL STATE BUDGETARY SCIENTIFIC INSTITUTION "FAR EASTERN RESEARCH CENTER OF PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY OF RESPIRATORY"
  • Issue: Vol 14 (2025): Материалы XXI Международного Бурденковского научного конгресса 24-26 апреля 2025
  • Pages: 295-298
  • Section: Патофизиология
  • URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/10421

Cite item

Full Text

Abstract

The G protein-coupled receptor (GPCR) family includes bitter taste receptors (TAS2R), which play an important role not only in the recognition of bitter substances, but also in the body's defense mechanisms. In humans, 25 functional TAS2R genes and 11 pseudogenes have been identified. TAS2R expression has been detected in the respiratory tract, immune cells, and bronchial smooth muscles, indicating their involvement in the regulation of physiological processes beyond taste perception. The aim. To summarize data on the role of TAS2R in the pathophysiology of respiratory diseases, such as bronchial asthma (BA), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), COVID-19, and chronic rhinosinusitis. Materials and methods. We analyzed publications of current studies on the role of TAS2R in the pathophysiology of respiratory diseases. Results. An analysis of studies has shown that TAS2R is involved in maintaining the barrier function of the mucous membrane and antimicrobial protection. In bronchial asthma, TAS2R expression increases, which can modulate inflammatory processes. TAS2R gene polymorphisms are associated with a predisposition to bronchial asthma and affect bronchial patency. TAS2R agonists, such as chloroquine and quinine, exhibit anti-inflammatory effects by reducing collagen deposition and mucus hypersecretion. In airway smooth muscle cells, TAS2R mediates relaxation and bronchodilation, which may be useful in the treatment of bronchial obstruction. In experimental models of COPD, TAS2R activation improved airway patency and reduced inflammation. In COVID-19, TAS2R38 gene polymorphisms are associated with an increased risk of infection and severity of the disease. In chronic rhinosinusitis, genetic variations in TAS2R38 affect mucociliary clearance and local immune response, contributing to chronic inflammation. Conclusions. TAS2R play a key role in the defense mechanisms of the respiratory system, making them promising targets for the treatment of respiratory diseases. However, their role in viral infections and other pathologies requires further study

Full Text

Введение. Семейство G-белок-связанных рецепторов (GPCR) включает в себя рецепторы горького вкуса (TAS2R), которые представляют собой специализированные трансмембранные белки, участвующие в распознавании горьких веществ, потенциально токсичных или вредных веществ, что обеспечивает защитную функцию на уровне вкусового восприятия. Изначальная роль рецепторов горького вкуса, возможно, не была связана с вкусовой рецепцией, что позволяет предположить их более древние и фундаментальные функции в организме [1].

 У человека изучены 25 функциональных генов, кодирующих рецепторы TAS2R. Кроме того изучены некодирующие последовательности ДНК, которые не экспрессируются в полноценные белки, это 11 псевдогенов. Экспрессия различных TAS2R обнаружена на протяжении респираторного тракта, включая цилиарный эпителий, солитарные хемочувствительные клетки, а также на иммунных клетках (моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, тучные клетки) и на гладкой мускулатуре бронхиального дерева, что подчеркивает их роль в регуляции физиологических процессов, выходящих за пределы вкусового восприятия.

Цель работы. Обобщить известные данные исследований, касающихся роли рецепторов горького вкуса в патофизиологии заболеваний дыхательной системы на различных уровнях и при различных патологиях, таких как бронхиальная астма (БА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), COVID-19, а также хронический риносинусит.

Материалы и методы исследования. Нами был произведен анализ публикаций актуальных исследований на тему роли TAS2R в патофизиологии заболеваний дыхательной системы, выделены ключевые процессы и механизмы, опосредующие проявление соответствующие эффекты.

Результаты исследования. TAS2R участвуют в поддержании барьерной функции слизистой оболочки и антимикробной защиты, что делает их важным объектом изучения в контексте респираторных патологий. Исследования свидетельствуют о том, что экспрессия TAS2R на различных типах клеток может повышаться при бронхиальной астме, аллергическом фенотипе. Такие данные указывают на потенциальную роль TAS2R в модуляции воспалительных процессов при аллергических заболеваниях [2].

Экспрессия TAS2R5 в лейкоцитах отрицательно коррелирует с показателями бронхиальной проходимости и положительно связана с выраженностью гиперреактивности дыхательных путей. В ходе исследования удалось оценить зафиксировать влияние полиморфизма TAS2R4 rs33920115 и связанных с ним вариаций генов TAS2R3 и TAS2R5 на предрасположенность к формированию БА. Данная связь реализуется, предположительно, по причине различных изменений экспрессии, обозначенных TAS2R [3].

Эксперименты продемонстрировали, что агонисты TAS2R, такие как хлорохин и хинин, снижают воспаление в легких, уменьшая отложение коллагена, пролиферацию гладкомышечных клеток и гиперсекрецию слизи [4].

Ранее упоминалось, что TAS2R также экспрессируются в гладкомышечных клетках дыхательных путей (ГМК ДП) человека, и их агонисты вызывают расслабление ГМК и бронходилатацию, несмотря на повышение внутриклеточного уровня кальция.  Для исследования механизмов релаксации, опосредованных TAS2R, был использован фосфопротеомный подход с использованием масс-спектрометрии в ГМК после стимуляции клеток агонистами TAS2R, например, гистамином. Отмечено, что TAS2R ингибируют гистамин-индуцированное фосфорилирование легкой цепи миозина 20 за счет подавления активности RhoA-гуанин нуклеотидного обменного фактора 12 и фосфорилирования миозин-легкоцепочечной фосфатазы в остатке T853. Эти результаты углубляют понимание сигналинга TAS2R в ГМК ДП, определяя уникальный механизм, модулирующий ингибирование фосфорилирования MLC20 для расслабления сокращенных ГМК, что может быть полезно в терапии бронхиальной обструкции [5].

Имеются результаты, которые свидетельствуют о потенциальной терапевтической роли активации TAS2R в модуляции патологических изменений, связанных с ХОБЛ. В экспериментальной модели ХОБЛ применение куденозида А, агониста TAS2R, приводило к улучшению проходимости дыхательных путей, снижению воспалительных процессов в легких и предотвращению ремоделирования бронхов у мышей [6].

Современные данные указывают на возможную роль TAS2R в патогенезе COVID-19. Сниженная чувствительность к горькому вкусу, обусловленная полиморфизмами гена TAS2R38, а также гетерозиготы гаплотипа AVI связаны с увеличением риска инфицирования SARS-CoV-2, более частой госпитализацией и увеличением летальности [7].

Тем не менее, основное внимание уделяется хроническому риносинуситу. Исследователи из Osaka University подтвердили гипотезу о потенциальной роли генетических вариаций в гене TAS2R38, в частности указанных диплотипов, в патогенезе данного заболевания. Им удалось выявить, что носительство вариантов диплотипов AVI/AVI и PAV/AVI связано с развитием хронического риносинусита. Указанные диплотипы могут быть связаны с нарушением функциональной активности рецепторов горького вкуса, что, в свою очередь, может негативно влиять на мукоцилиарный клиренс и локальные иммунные реакции, способствуя хронизации воспалительного процесса в респираторном тракте [8].

У пациентов с эозинофильным подтипом хронического риносинусита наблюдается снижение регуляции TAS2R38 в ткани назальных полипов, тогда как у пациентов с не эозинофильным подтипом снижение экспрессии TAS2R38 выявлено в слизистой оболочке решетчатого синуса. Это указывает на механизм, связанный с особенностями экспрессии TAS2R, который может варьироваться в зависимости от фенотипа заболевания [9].

У пациентов с хроническим риносинуситом, являющихся носителями нефункциональных аллелей гена TAS2R38, во время хирургических вмешательств на околоносовых пазухах чаще выявляется активная колонизация слизистой оболочки грамположительными и грамотрицательными бактериями. Это свидетельствует о возможной связи между функциональным статусом TAS2R38 и нарушением локального антимикробного ответа, что способствует бактериальной колонизации. Это указывает на механизм, при котором гипергликемия в локальной среде способствует снижению антимикробной активности, опосредованной TAS2R, и усугубляет течение заболевания [10].

Заключение. Рецепторы горького вкуса выполняют не только функцию детекции горьких веществ, но и участвуют в активации защитных механизмов эпителия, иммунитета и гладкой мускулатуры дыхательных путей. Эти свойства делают агонисты TAS2R перспективными для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, что подтверждено экспериментально. Однако их роль при других респираторных заболеваниях, включая вирусные инфекции, хронический бронхит и пневмонии, изучена недостаточно. Важным направлением является исследование влияния TAS2R на эффективность и побочные эффекты широко используемых препаратов, что может способствовать разработке индивидуальных подходов к лечению и снижению социально-экономического бремени.

×

About the authors

Andrey Konev

FEDERAL STATE BUDGETARY SCIENTIFIC INSTITUTION "FAR EASTERN RESEARCH CENTER OF PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY OF RESPIRATORY"

Author for correspondence.
Email: andrkonev@vk.com
ORCID iD: 0009-0006-4615-1455
SPIN-code: 6301-4593

postgraduate

22 Kalinina st., Blagoveshchensk city, Amur region, 675000

References

  1. Wooding S.P., Ramirez V.A., Behrens M. Bitter taste receptors: genes, evolution and health. Evol. Med. Public Health. 2021; 9(1):431–447. https://doi.org/10.1093/emph/eoab031
  2. Kook J.H., Kim H.K., Kim H.J., Kim K.W., Kim T.H., Kang K.R., Oh D.J., Lee S.H. Increased expression of bitter taste receptors in human allergic nasal mucosa and their contribution to the shrinkage of human nasal mucosa // Clin. Exp. Allergy. 2016. Vol.46, Iss.4. P.584–601. https://doi.org/10.1111/cea.12727.
  3. Взаимосвязь полиморфизмов генов TAS2R3, TAS2R4 и TAS2R5 с предрасположенностью к бронхиальной астме / Д. Е. Наумов, Д. А. Гассан, О. О. Котова [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2024. – № 92. – С. 8-17. – doi: 10.36604/1998-5029-2024-92-8-17. – EDN HKXHTA.
  4. Sharma P., Yi R., Nayak A.P., Wang N., Tang F., Knight M.J., Pan S., Oliver B., Deshpande D.A. Bitter Taste Receptor Agonists Mitigate Features of Allergic Asthma in Mice // Sci. Rep. 2017. Vol.7. Article number: 46166. https://doi.org/10.1038/srep46166
  5. Conaway Jr, S.; Huang, W.; Hernandez-Lara, M.A.; Kane, M.A.; Penn, R.B.; Deshpande, D.A. Molecular Mechanism of Bitter Taste Receptor Agonist-Mediated Relaxation of Airway Smooth Muscle. FASEB J. 2024, 38, e23842. https://doi.org/10.1096/fj.202400452R
  6. Zhou Y.W., Sun J., Wang Y., Chen C.P., Tao T., Ma M., Chen X., Zhang X.N., Yang L.Y., Zhang Z.L., Li Y.Q., Jiang Z.H., Qiu T.T., Wang H., Pan Y., Zhang J., Chen H.Q., Wang P., Zhu M.S. Tas2R activation relaxes airway smooth muscle by release of Gαt targeting on AChR signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2022. Vol.119, Iss.26. Article number: e2121513119. https://doi.org/10.1073/pnas.2121513119
  7. Barham H.P., Taha M.A., Broyles S.T., Stevenson M.M., Zito B.A., Hall C.A. Association Between Bitter Taste Receptor Phenotype and Clinical Outcomes Among Patients With COVID-19 // JAMA Netw. Open. 2021. Vol.4, Iss.5. Article number: e2111410. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.11410
  8. Takemoto K., Lomude L.S., Takeno S., Kawasumi T., Okamoto Y., Hamamoto T., Ishino T., Ando Y., Ishikawa C., Ueda T. Functional Alteration and Differential Expression of the Bitter Taste Receptor T2R38 in Human Paranasal Sinus in Patients with Chronic Rhinosinusitis // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol.24, Iss.5. Article number: 4499. https://doi.org/10.3390/ijms24054499
  9. Cantone E, Negri R, Roscetto E, Grassia R, Catania MR, Capasso P, Maffei M, Soriano AA, Leone CA, Iengo M et al (2018) In vivo biofilm formation, gram-negative infections and TAS2R38 polymorphisms in CRSw NP patients. Laryngoscope 128:E339–E345. https://doi.org/10.1002/lary.27175
  10. Lee R.J., Kofonow J.M., Rosen P.L., Siebert A.P., Chen B., Doghramji L., Xiong G., Adappa N.D., Palmer J.N., Kennedy D.W., Kreindler J.L., Margolskee R.F., Cohen N.A. Bitter and sweet taste receptors regulate human upper respiratory innate immunity // J. Clin. Invest. 2014. Vol.124, Iss.3. P.1393–1405. https://doi.org/10.1172/JCI72094

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies