On the issue of the teratogenic effect of nifedipine

Igor Olegovich Avramtsev; Аврамцев Игорь Олегович; Diane Alexandrovna Babich; Бабич Диана Александровна; Alexandra Alexandrovna Peresypko; Пересыпко Александра Александровна; Svetlana Anatolievna Vasilenko; Василенко Светлана Анатольевна; Liliana Alekseevna Kutuzova; Кутузова Лилиана Алексеевна

On the issue of the teratogenic effect of nifedipine

Authors: Avramtsev I.O.¹, Babich D.A.¹, Peresypko A.A.¹, Vasilenko S.A.¹, Kutuzova L.A.¹
Affiliations:
1. Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky
Issue: Vol 14 (2025): Материалы XXI Международного Бурденковского научного конгресса 24-26 апреля 2025
Pages: 213-216
Section: Морфология
URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/10405

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

This article reviews the effect of thalidomide and nifedipine when taken by pregnant women, as well as their teratogenic effects on the fetus at the molecular level. The process of limb development was reviewed. Thalidomide was used as a sedative for pregnant women in the 1950s, but the drug's teratogenic properties led to the birth of children suffering from phocomelia. Nifedipine is used as tocolytic agent and as agent against arterial hypertension in pregnant women. To date, this drug has not been shown to be teratogenic to human fetuses, but animal studies have demonstrated its ability to cause hand and foot loss in their offspring. One of these experiments was carried out at the Medical Institute named after S.I. Georgievsky at the Department of Histology and Embryology in 2020. Since both drugs affect the development of limbs, it is important to understand at what stage of development and due to what factors these diseases manifest themselves. Enhanced Bmp/Dkk1/Wnt signaling is the main teratogenic effect of thalidomide and affects osteogenesis. Nifedipine affects membrane potential Vmem, which affects Ca2+ signaling through CaV1.2. We found that CaV1.2 activity is required for chondrogenesis in developing limbs.

Keywords

teratogenic effect, nifedipine, thalidomide

Full Text

Введение. Тератогенное действие лекарственных средств является одним из актуальных вопросов современной науки. По данным мировой литературы более 70% беременных женщин принимает медицинские препараты [1]. Однако вопрос безопасного применения лекарств при беременности остается сегодня недостаточно изученным. Проблема лекарственного тератогенеза началась в 1961 г., когда немецкий врач Г.Р. Видеман описал случаи фокомелии (рождение без костей плеча и предплечий) и связал их с приемом талидомида женщинами в ранние сроки беременности. Информация о необычном побочном явлении лекарственных препаратов являются основой гипотез, которые в дальнейшем будут изучены в серии экспериментов или контролируемых исследованиях.

Цель работы. Сообщение о тератогенном влиянии нифедипина на развитие конечностей.

Материалы и методы исследования. Монографическое наблюдение экспериментального случая.

Результаты исследования. Нифедипин — представитель антагонистов кальция, который достаточно широко используется в настоящее время для угнетения маточной активности в странах США и Европы. В проведенном сравнительном исследовании трех токолитических препаратов (гинипрала, магнезии, нифедипина), последний являлся самым эффективным [2]. В РФ нифедипин рекомендован для лечения преждевременных родов в качестве препарата второй линии. Кроме того, нифедипин рекомендован Европейским обществом кардиологов и специалистов по артериальной гипертонии для купирования гипертонических кризов у беременных. Побочными эффектами при применении блокаторов кальциевых каналов со стороны матери чаще всего являются снижение АД (за счет периферической вазодилатации), тошнота, чувство жара, головная боль и головокружение, со стороны плода — снижение маточного и пуповинного кровотока, а также сатурации О2 в плодовой крови. Но данные побочные эффекты регистрируются только при значительном превышении доз и длительности введения препарата данной группы. Согласно Американской классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода (Food and Drug Administration) их принято разделять на категории от «А» — безопасные до «Х» — абсолютно противопоказанные во время беременности. В этом ряду блокатор кальциевых каналов нифедипин отнесен к категории «С» — риск для плода не может быть исключен, использование препарата разрешено, если прерогативы его применения явно перевешивают риски для плода [2, 3].

На кафедре гистологии и эмбриологии Медицинского института имени С. И. Георгиевского г. Симферополь проводился эксперимент по изучению влияния блокаторов кальциевых каналов на эмбриональное развитие плода. Беременным крысам при помощи желудочного зонда вводили нифедипин в терапевтических и токсических дозах с 9 по 21 день беременности. В фиксированные сроки проводилось гистологическое исследование органов у полученного потомства. У одной из крыс экспериментальной группы беременность была получена дважды. В течение первой беременности ей вводился нифедипин в токсической дозе (90 мг/кг), у потомства была отмечена задержка внутриутробного развития, которые проявлялись в снижении веса и длины тела. При повторной беременности данной крысе вводили нифедипин в терапевтической дозе (64 мг/кг). В результате срочных родов получено 4 жизнеспособных крысенка с явлениями ахейрии (отсутствия кистей и стоп)

Было предположено воздействие кумулятивного эффекта токсической и последующей терапевтической дозы нифедипина на генетическом уровне или на процессы межклеточного взаимодействия в критические периоды эмбриогенеза [3]. По данным литературы, развитие конечностей у крыс приходится на 12–13-й дни эмбрионального развития. Зачатки конечностей возникают по бокам зародыша в виде парных двусторонних бугорков, которые представляют собой скопление мезенхимальных клеток, образующихся в результате пролиферации мезодермы соматической боковой пластинки. Мезенхимальные клетки боковой пластинки выделяют факторы роста фибробластов (FGF7 и FGF10), которые инициируют дифференцировку клеток эктодермы, в результате чего формируется апикальный эктодермальный гребень (АЭГ). АЭГ дополнительно выделяет FGF8 и FGF4, которые стимулируют пролиферацию мезодермы и регулируют положение экспрессии FGF10, контролируемое сигнальными путями Wnt [4]. Миотомные клетки развиваются в мускулатуру конечностей, в то время как мезенхимальные клетки боковой пластинки дают начало скелету конечностей. Формирование отростка зачатка конечности зависит от взаимодействий между АЭГ и мезенхимой зачатка конечности. При пролиферации клеток боковой пластинки (предполагаемые скелетные элементы конечности), устанавливается форма зачатка ранней конечности. Выделяют три части конечностей: стилопод (плечевая кость, бедренная кость), зевопод (радиус локтевой кости, большеберцовая кость), аутопод (запястье, лапка). В каждом из этих регионов кости конечностей минерализуются путем эндохондрального окостенения [5]. На 14 день эмбриогенеза возникают мезенхимные закладки пальцев. На 16-17 день пальцы на конечностях плода частично обособляются. Через день они обособляются полностью, и плод обладает пятипалыми конечностями, на этой же стадии появляются зачатки ногтей. При анализе литературных данных было выявлено, что факторы роста фибробластов действуют через факторы транскрипции E2F1, на которые влияет талидомид. В ходе исследований в 2005 году было доказано, что талидомид также влияет на сигнальный путь Wnt вследствие нарушения канонической передачи сигналов Wnt/бета-катенина. Индуцированный талидомидом окислительный стресс усиливает передачу сигналов через морфогенетические белки кости (Bmps). Это приводит к усилению регуляции гена-мишени Bmp и антагониста Wnt Dickkopf-1 (Dkk-1) с последующим ингибированием канонической передачи сигналов Wnt/бета-катенина и повышенной гибели клеток. Нарушение передачи сигналов Bmp/Dkk-1/Wnt занимает центральное место в тератогенных эффектах талидомида. Сигнальная активация Wnt происходит путем связывания белка Wnt (винглес) с 7-доменным трансмембранным рецептором фризельда (Фзд) и его корецептором — белком 5/6, родственным лиганду липопротеида (LRP5/LRP6). Активация рецепторного комплекса Wnt приводит к передаче сигнала через комплекс белков (Disheveled, Axin, Flat-1), ингибируя активность киназы гликогенсинтетазы-3 (GSK3). Антагонисты сигнала Wnt также достаточно специфичны для остеобластогенеза. Так, среди 4 белков Диккопф-1—4 (Dkk-1—4) в костной ткани экспрессируется Dkk-1 , определенную роль могут играть Dkk-2 и Dkk-3. Dkk-1 способствует образованию связи между рецептором кремен (krm) и корецептором LRP5, снижая количество доступных рецепторов для взаимодействия, и остеогенеза подавляется. Склеростин (SOST) — наиболее специфичный для костной ткани гликопротеин, который преимущественно секретируется остеоцитами с максимальным содержанием этого белка в их канальцах и лакунах. Склеростин связывается с LRP5, блокируя образование комплекса Wnt—Фзд—LRP5 и тем самым приводя к подавлению костеобразования. В то же время склеростин способен блокировать активность Wnt 1, Wnt 3a и Wnt 10b, а также костных морфогенетических протеинов [6, 7]. В ходе изучения литературных данных нами обнаружен специфический механизм, посредством которого действует нифедипин. Существует дискретный мембранный потенциал Vmem, который преобразуется во внутриклеточные сигналы, регулирующие экспрессию генов, отвечающих за развитие конечностей. Vmem мезенхимы конечностей переключается из гиперполяризованного состояния в деполяризованное во время ранней дифференцировки хондроцитов. Это изменение в Vmem усиливает внутриклеточную передачу сигналов Ca2+ через приток Ca2+ через CaV1.2 потенциалзависимых Ca2+ каналов L-типа (VGCC). Обнаружено, что активность CaV1.2 необходима для хондрогенеза в развивающихся конечностях. Как известно, нифедипин относится к группе блокаторов кальциевых каналов, в результате применения которого нарушается транспорт кальция в клетки, что нарушает активность гена CaV1.2, который необходим для нормального развития хрящей в эмбриогенезе. С другой стороны, избыточное накопление кальция в клетках и митохондриях может привести к генерации кислородных свободных радикалов, формированию пор высокой проницаемости, высвобождению цитохрома С, играющих важную роль в гибели клеток, что объясняет возникновение патологий конечностей [8, 9]. Таким образом, можно сделать вывод о том, что талидомид влияет непосредственно на гены, а нифедипин опосредовано, через мембранный потенциал. Однако обобщение при анализе данного случая можно сделать только на основе систематического повторения в серии экспериментов.

Заключение. Тератогенное влияние нифедипина проявилось у потомства в виде ахейрии (отсутствия кистей и стоп). Предположительный механизм развившейся фетотоксичности — снижение активности генов, отвечающих за хондрогенез, опосредованное нарушением транспорта кальция, вероятно на 13-14 день эмбрионального развития. Однако проекция описанного тератогенного эффекта нифедипина на популяцию в целом может быть обоснована в повторных экспериментах.