Inflammatory tumor microenvironment in the pathogenesis of colorectal cancer

Full Text

Актуальность. Колоректальный рак (КРР) занимает лидирующие позиции по распространённости данным видом рака в мире. Несмотря на определённые улучшения в области раннего выявления и методов лечения, заболеваемость и летальность от КРР остаются высокими даже в странах с высоким уровнем дохода. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2022 году по оценкам было зарегистрировано 20 млн новых случаев рака во всем мире, однако международное агентство по изучению рака прогнозирует, что к 2050 году рост составит 77% и достигнет 35 млн. Такой экспоненциальный рост глобального бремени рака объясняется следствием как старения населения и замедлением демографического роста, так и негативным влиянием вредных привычек -  табак, алкоголь, наличие метаболического синдрома. Немаловажное значение играют и экологические факторы заболеваемости, в частности одним из основных является загрязнение воздуха [1]. Генетические изменения, лежащие в основе КРР, достаточно хорошо изучены, однако, несмотря на это, канцерогенез толстой кишки протекает по-разному и во многом зависит от опухолевого микроокружения. Опухолевое микроокружение представлено тремя основными типами клеток: ассоциированных с опухолью фибробластов, клетками сосудов и инфильтрирующими иммунными клетками. Все эти типы тесно взаимодействуют друг с другом и могут оказывать положительное или отрицательное влияние на пролиферацию, гибель клеток, уклонение от действия супрессоров роста, энергетический обмен и иммунную защиту опухолевых клеток, а также воздействовать на ангиогенез и инвазию опухолевых клеток [2, 3]. Также недостаточно изучена роль тучных клеток и их фенотипическая пластичность при КРР.

Цель: провести анализ научной литературы и  обобщить данные о влиянии опухолевого микроокружения на патогенез колоректального рака.

Материалы и методы: анализ литературы проведен в основных российских и зарубежных базах данных в области здравоохранения eLibrary PubMed и Cochrane, а также из других источников, таких как Google Scholar по ключевым словам: колоректальный рак, микроокружение, тучные клетки, фибробласты, лимфоциты за период 10 лет.     

Метастазирование и опухолевый рост опухолевых клеток во многом определяется особенностями опухолевого микроокружения. Ряд биологических веществ, выделяемых клетками опухоли, стимулируют здоровые клетки к продукции факторов роста, на которые впоследствии опухолевые клетки будут реагировать. Но клеточные элементы микроокружения опухоли взаимодействуют не только с опухолевыми клетками, но и друг с другом, определяя важную регуляторную и морфогенетическую функции. В ответ на секрецию биологических веществ, клетки микроокружения, такие как фибробласты, миелоидные клетки, клетки воспаления изменяют свой фенотип и оказывают регуляторное влияние на компоненты внеклеточного матрикса соединительной ткани. Вокруг опухолевых структур начинают формироваться «собственные» сосуды, которые однако отличаются извитостью и высокой проницаемостью. Все эти изменения приводят к формированию «неблагоприятного» микроокружения, которое может способствовать более агрессивному поведению опухолевых клеток. Такие клетки микроокружения, как фибробласты, Т-лимфоциты, макрофаги, развиваясь одновременно с ростом опухоли, в ряде случаев меняют свой фенотип. Таким путем клетки опухоли изменяют микроокружение на метаболически более эффективное и «выгодное» для конкретного типа и стадии опухоли. В зависимости от того, на каком этапе воспаления происходит воздействие на патогенез КРР, можно выделить три типа: хроническое воспаление, предшествующее онкогенезу, воспаление, вызванное опухолью, и воспаление, вызванное терапией. Все они имеют общие черты: способствующая развитию опухоли активация клеток врождённого иммунитета и формирование иммуносупрессивной микроокружающей среды [3].

Результаты исследования. Одним из наиболее пластичных типов клеток в опухолевом микроокружении КРР являются ассоциированные с раком фибробласты. Фибробласты отвечают за выработку большей части белков внеклеточного матрикса и фибриллогенез во внеклеточном матриксе соединительной ткани, а также, наряду с опухолевыми клетками, способствуют повышению жёсткости внеклеточного матрикса. Активированные фибробласты также инициируют стволовые клетки, поддерживают выживаемость, рост и инвазию раковых клеток, а также способны высвобождать сосудистый эндотелиальный фактор роста  (VEGF), стимулирующий ангиогенез. Важно отметить, что они оказывают значительное влияние на формирование провоспалительной среды и поляризацию иммунных клеток, а также, создавая физический барьер, вносят существенный вклад в отторжение Т-клеток от опухоли, тем самым влияя на все аспекты многоэтапного онкогенеза. Фибробласты с воспалительными или миофибробластными характеристиками могут быть обнаружены при раке поджелудочной железы, молочной железы и колоректальном раке, которые поляризуются, например, под воздействием воспалительных сигналов, таких как IL-1, и обычно выделяют большое количество CXCL1, IL-6 или TGFβ соответственно [3].

Кроме того, миелоидные клетки демонстрируют высокую степень пластичности, обусловленную сигналами во внеклеточном матриксе. Например, ассоциированные с опухолью макрофаги, которые являются наиболее распространённым типом миелоидных клеток соединительной ткани, происходят из моноцитарных предшественников, которые привлекаются в опухолевую ткань хемокинами, выделяемыми раковыми клетками. Ранее макрофаги классифицировались по их свойствам in vitro на два отдельных фенотипа: провоспалительные макрофаги M1, которые обладают выраженной противоопухолевой активностью, и противовоспалительные макрофаги M2, которые являются проопухолевыми и подавляют иммунитет. Однако, в настоящее время признано, что макрофаги могут переходить из одного функционального фенотипа в другой в ответ на сигналы окружающей среды in vivo, обладая высокой пластичностью. Хотя проопухолевая активность опухоль-ассоциированных макрофагов во время развития КРР была показана в нескольких исследованиях, их вклад в прогрессирование КРР является спорным. В отличие от многих других видов рака, при которых инфильтрация макрофагами связана с худшим прогнозом, инфильтрация макрофагами при КРР не позволяет предсказать исход или связана с лучшим прогнозом. Интересно, что даже незначительные различия в морфологии опухолевых макрофагов коррелируют с функциональным разнообразием и прогностической значимостью у пациентов с метастазами КРР в печени, поскольку малые количества макрофагального представительства связаны с более высокой общей выживаемостью, чем высокие показатели инфильтрации [4].Нейтрофилы, основные фагоцитирующие клетки крови, также привлекаются в воспалённую микроокружающую среду опухоли, и, по аналогии с M1- и M2-фенотипами макрофагов, ассоциированные с опухолью нейтрофилы  могут иметь подавляющие опухоль  или стимулирующие опухоль подтипы. Важно отметить, что повышенное соотношение нейтрофилов к лимфоцитам коррелирует с худшим прогнозом у пациентов с прогрессирующим КРР. Тучные клетки (ТК) — это разновидность иммунных клеток миелоидного происхождения, которые играют важнейшую роль в реакции организма на аллергены и в защите от патогенов. При активации ТК, в результате дегрануляции клетки высвобождают различные медиаторы, в том числе протеазы, цитокины, гистамин и липидные медиаторы, которые участвуют в развитии различных заболеваний, в том числе аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний и инфекций. Однако, несмотря на обширные исследования, роль ТК в развитии рака, в том числе КРР, остаётся спорной. В то время как некоторые исследования указывают на проопухолевую роль ТК при КРР, другие сообщают об ингибирующем эффекте. Известно, что ТК стратегически распределяются в непосредственной близости от кровеносных и лимфатических сосудов, а также нервов, что позволяет им быстро реагировать на патогены и другие чужеродные вещества. В исследовании Xie, Z., 2023 показано, что при КРР тучные клетки локализуются вместе с фибробластами и эндотелиальными клетками в строме, которая является важным местом активации ТК.  Также, ТК могут выступать в качестве антигенпрезентирующих клеток для Т-климифоцитов. Ангиогенез считается ключевым фактором в опосредованном тучными клетками онкогенезе, и, что интересно, исследование Xie, Z., 2023 показало, что покоящиеся тучные клетки обладают более выраженными ангиогенными свойствами, что может быть связано с более высокой экспрессией гена химазы в тучных клетках без признаков дегрануляции. Принимая во внимание эти результаты, мы склонны полагать, что дегранулирующие ТК при КРР играют в большей степени защитную роль в отношении опухолеобразования [4].

Заключение.Опухолевые клетки являются центральным элементом канцерогенеза. Они обладают способностью регулировать активность своего микроокружения, создавая благоприятные условия для выживания, прогрессирования, роста и распространения. Опухолевые клетки, выделяя различные сигнальные молекулы, такие как факторы роста, цитокины, способны влиять на окружающие клетки и ткани. В динамическом процессе образования опухоли важная роль отводится стромальным клеткам, включающим клетки  фибробластического дифферона, эндотелиальные клетки, перициты, а также иммунные клетки (Т и В-лимофциты). Опухоль-ассоциированные фибробласты  играют особенно важную роль, выделяя факторы, способствующие ангиогенезу (образованию новых кровеносных сосудов) и инвазии опухоли, оказывая стимулирующее действие на активность эндотелиоцитов. Иммуннокомпетентные клетки, такие как макрофаги, лимфоциты, дендритные клетки и миелоидные супрессорные клетки, являются ключевыми игроками в микроокружении опухоли. Опухоль часто «прячет» свои эффекты от иммунной системы, уклоняется от ее надзора, создавая иммуносупрессивное микроокружение, которое позволяет ей выживать и прогрессировать. Прогноз состояния часто коррелирует с активностью иммунных клеток. Внеклеточный матрикс, состоящий из сети белков и других молекул, обеспечивает структурную поддержку тканей. В матриксе часто происходят процессы ремоделирвоания, что способствует инвазии опухолевых клеток и их миграции в другие ткани. Коллаген, фибронектин и гиалуроновая кислота — ключевые компоненты внеклеточного матрикса, которые могут быть изменены  опухолевым микроокружением. Критически важным для снабжения опухоли кислородом и питательными веществами является ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов. Опухолевые клетки стимулируют рост сосудов, выделяя факторы роста, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста. Лимфатические сосуды также играют роль в метастазировании, обеспечивая путь для распространения опухолевых клеток. В опухолевом микроокружении присутствует множество сигнальных молекул, таких как цитокины, хемокины и факторы роста, которые регулируют взаимодействие между клетками. Кроме того, опухолевые клетки способны изменять метаболизм окружающих клеток, создавая кислую и гипоксическую среду, что способствует их выживанию и агрессивности. Таким образом, резюмируя все вышеизложенное, изучение профилей поляризации и активации иммунных клеток и стромальных клеток в микроокружении опухоли является важным шагом в понимании особенностей канцерогенеза. И может быть рассмотрено таргетными точками для терапевтического воздействия. Колоректальный рак является типичным примером важности воспалительного микроокружения для онкогенеза.

About the authors

Kira Andreevna Denisova

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko

Email: Stdenkat31@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-8107-8783
Russian Federation, 10 Studencheskaya str., Voronezh, 394036, Russia

Victoria Victorovna Shishkina

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: 4128069@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9185-4578
Russian Federation, 10 Studencheskaya str., Voronezh, 394036, Russia

Andrey Anatolevich Filin

Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko

Author for correspondence.
Email: filinan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1670-3694
Russian Federation, 10 Studencheskaya str., Voronezh, 394036, Russia

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.