Association of pain severity in cancer patients with OPRM1 (rs1799971) polymorphism

Full Text

Актуальность

Болевой синдром является одним из наиболее значимых симптомов среди онкологических пациентов. Он оказывает существенное влияние на качество жизни и требует взвешенного подхода к обезболивающей терапии. Опиоидные анальгетики, включая морфин, остаются золотым стандартом терапии умеренной и сильной боли, ассоциированной с онкологическими заболеваниями. Описана значительная межиндивидуальная вариабельность эффективности и безопасности опиоидных анальгетиков, что может быть обусловлено генетическими факторами. [1]

Ген OPRM1 кодирует μ-опиоидный рецептор, который является основной мишенью для опиоидных анальгетиков. Полиморфизм rs1799971 (A118G), заключающийся в замене аденина на гуанин в кодоне 118, приводит к изменению структуры рецептора и может снижать его аффинность к эндогенным и экзогенным лигандам (Matic et al., 2017; Wang et al., 2018). Это, в свою очередь, может приводить к сниженной чувствительности к морфину и повышенной потребности в анальгезии у носителей G-аллеля (AG/GG) по сравнению с гомозиготами AA. [2]

Ранее проведенные исследования продемонстрировали, что пациенты с AG/GG-генотипами нуждаются в более высоких дозах морфина для достижения адекватного обезболивания. [3]

Несмотря на существующие исследования влияния полиморфизма OPRM1 (rs1799971) на чувствительность к опиоидам, [4, 5] данных о его влиянии на фармакокинетику морфина и эффективность анальгезии у онкологических пациентов недостаточно. Данное исследование направлено на уточнение этих взаимосвязей на российской когорте больных.

Цель

Оценить ассоциацию полиморфизма OPRM1 (rs1799971) с уровнем боли, потребностью в морфине и его концентрацией в плазме крови у онкологических пациентов.

Материалы и методы

В исследование включены 86 онкологических пациентов (45 мужчин и 41 женщина в возрасте от 30 до 78 лет), получавших морфин для купирования болевого синдрома и 100 человек без онкологических заболеваний, не принимающих морфин (52 мужчины и 48 женщин в возрасте от 28 до 81 года). Уровень боли оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) до начала терапии. Определение концентрации морфина в плазме крови проводили на высоте равновесной концентрации. Для проведения генотипирования использовали венозную кровь, забранную в вакуумные пробирки «VACUETTE»® (Greiner Bio-One, Австрия) объемом 4 мл (13×75 мм) с К2 ЭДТА, применяемые в гематологических исследованиях. Для равномерного распределения антикоагулянта пробирки многократно переворачивали (не менее 10 раз), после чего образцы замораживали и хранили при температуре -20˚С до этапа выделения ДНК. Экстракцию ДНК проводили из цельной крови с использованием коммерческого набора реагентов «ДНК-сорб-В» (AmpliSens, ФГБУ ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия). Генотипирование полиморфизма rs1799971 гена OPRM1 выполняли методом ПЦР. Для определения аллельного состава полиморфизма rs1799971 гена OPRM1 использовали рестриктазу BstFN I. Реакция рестрикции проводилась на твердотельном термостате ТТ-2 «Термит» (ООО «ДНК-Технология», Россия) при температуре 60°С в течение 8 часов. Концентрацию морфина в плазме крови анализировали методом жидкостной хроматографии с применением хроматографа Agilent 1260 (Agilent Technologies, Калифорния, США), оснащенного градиентным насосом G1312B, дегазатором G4225A, автосамплером G1329B, термостатом колонок G1316A и тандемным масс-селективным детектором Agilent 6460 с ионизационным источником Jet Stream Electrospray.

Результаты

Впервые в российской популяции онкологических пациентов была проведена комплексная оценка связи полиморфизма OPRM1 (rs1799971) с уровнем боли, потребностью в морфине и его концентрацией в плазме крови. Распределение генотипов среди изученной популяции и контрольной группы в абсолютном и процентном соотношении представлено в Таблице 1.

Таблица 1. Распределение генотипов среди изученной популяции и контрольной группы

Полиморфизм	Аллель	Количество (исследуемая популяция)	Процент от исследуемой популяции n=86	Количество (контрольная группа)	Процент от контрольной группы n=100
OPRM1 rs1799971	AA	61	71 %	80	80 %
	AG	22	26 %	19	19 %
	GG	3	3 %	1	1 %

Пациенты с генотипом AA имели более низкую исходную выраженность боли по ВАШ (Мо=8,0, 95% ДИ 7,6-9,0) по сравнению с носителями аллеля G (AG/GG) (Мо=8,5, 95% ДИ 8,0-9,8; p=0,024).

Исследование показало значимые различия в концентрации морфина в плазме у пациентов с разными генотипами OPRM1 (rs1799971). У носителей AA-аллеля концентрация морфина была статистически выше по сравнению с AG (p=0,05), что может свидетельствовать о различиях в связывании морфина с μ-опиоидными рецепторами (Таблица 2).

Таблица 2. Равновесная концентрация морфина в зависимости от генотипа OPRM1 (rs1799971)

Дозировка морфина (мг/сут)	AA (нмоль/л, ДИ 95%)	AG (нмоль/л, ДИ 95%)	GG
30 мг	56,9 (43,6-69,7)	33,9 (27,7-40,6)	-
40-60 мг	85,2 (71,2-93,8)	61,6 (53,0-70,3)	-
80-100 мг	121,1 (108,1-131,8)	н/п*	н/п*

*н/п – не применимо из-за малого количества выборки

Различия в концентрации морфина между генотипами сохранялись даже после нормирования по дозировке, что может свидетельствовать о различиях в связывании морфина с μ-опиоидными рецепторами.

Заключение
Полиморфизм rs1799971 гена OPRM1 оказывает влияние на восприятие боли и фармакокинетику морфина у онкологических пациентов. Носители аллеля G (AG/GG) демонстрируют более высокую выраженность болевого синдрома по ВАШ и более низкие уровни морфина в плазме крови при одинаковой дозе. Эти данные могут быть использованы для персонализированного подбора анальгетической терапии в онкологии. Полученные результаты подтверждают целесообразность фармакогенетического подхода в онкологической анальгезии и потенциальную пользу персонализированной коррекции дозировки морфина.

About the authors

Evgeniy D. Khaytovich

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: eukhad@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2629-9250
Scopus Author ID: 57211988532

аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, врач – клинический фармаколог

Russian Federation, 8-2 Trubetskaya str. Moscow, Russian Federation 119991

Evgenia V. Shikh

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: chih@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6589-7654
Scopus Author ID: 6506179061

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Russian Federation, 8-2 Trubetskaya str. Moscow, Russian Federation 119991

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.