Virologic Response to Direct-Acting Antiviral Therapy in HCV-Infected Patients with HFE Gene Mutations


Cite item

Full Text

Abstract

Hepatitis C virus (HCV) remains a significant global health issue, affecting millions of people worldwide. One of the factors influencing the course of the disease is iron metabolism disorder, which in some cases is associated with HFE gene mutations. Studies conducted during the interferon therapy era indicated a negative impact of these mutations on antiviral treatment efficacy. Currently, highly effective direct-acting antiviral (DAA) drugs are used to treat chronic HCV infection; however, the effect of HFE mutations on their efficacy remains poorly studied. This study assessed the prevalence of HFE mutations among patients with chronic HCV infection and their potential impact on treatment outcomes. The mutation frequency was 33%, and the rates of Immediate Virological Response (IVR) in patients with HFE mutations (98%) did not differ significantly from those in patients without mutations (96%, p>0,05). The findings suggest that the presence of HFE mutations does not significantly affect the efficacy of DAA therapy in treating chronic HCV infection.

Full Text

Введение. По оценкам, во всем мире 58 миллионов человек имеют хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита С (ВГС-инфекция) [1]. Примерно у 30–40% из них наблюдаются признаки нарушения обмена железа, при этом у части пациентов одной из причин повышения показателей является наследственный гемохроматоз [2]. Естественное течение ВГС-инфекции характеризуется формированием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, приводя к инвалидизации и смерти пациентов. Cуществует ряд исследований, показывающих более быстрое прогрессирование фиброза при наличии мутаций гемохроматоза [3;4]. С целью устранения возможности прогрессирования представляется актуальным элиминация одного из травмирующих печень факторов - проведение противовирусной терапии. В эпоху лечения хронической ВГС-инфекции препаратами интерферона было проведено множество исследований, в которых изучалась эффективность противовирусной терапии при повышенных показателях обмена железа и наличии мутаций в гене HFE. Биохимические маркеры перегрузки железом и мутации гена HFE были отрицательными прогностическими факторами противовирусного лечения [5, 6]. В настоящее время для лечения пациентов с хронической ВГС-инфекции используются высокоэффективные лекарственные препараты прямого противовирусного действия (ЛП ППД). Однако эффективность ЛП ППД у пациентов
с ВГС-инфекцией и мутациями в гене HFE ранее не изучалась.

Цель работы определить непосредственный вирусологический ответ на противовирусное лечение ЛП ППД хронической ВГС-инфекции у пациентов с наличием мутаций в гене НFЕ.

Материалы и методы исследования.

Дизайн и участники исследования:

Проведено открытое нерандомизированное ретроспективное исследование с анализом медицинской документации пациентов с хронической ВГС-инфекцией, состоящих на учете в учреждении здравоохранения «Городская клиническая инфекционная больница» г. Минска. В исследование были включены пациенты женского и мужского пола в возрасте от 26 до 84 лет с ХГС и ВГС-ЦП, в крови у которых выявлялись антитела к ВГС и РНК ВГС (независимо от генотипа вируса). До начала лечения ЛП ППД проводилось генетическое исследование (использовалась буккальная жидкость) для оценки распространенности мутацией в гене HFE. Критериями исключения были следующие: сопутствующая ВИЧ-инфекция, вирусный гепатит В, аутоиммунные заболевания печени. В исследование не включались пациенты после трансплантации печени и почек; получавшие другие противовирусные (не ЛП ППД) препараты; не проходившие генетическое тестирование.

Процедура исследования

Анализировались истории болезни и амбулаторные карты пациентов с хронической ВГС-инфекцией. Пациентам перед назначением ЛП ППД проводилась оценка распространенности мутацией в гене HFE (ни у кого из них ранее не был выставлен диагноз наследственного гемохроматоза). Затем назначалось лечение противовирусными схемами: софосбувир/ледипасвир в комбинации с рибавирином или без него, софосбувир/велпатасвир, софосбувир в комбинации с даклатасвиром и рибавирином или без него. Поскольку исследование не было рандомизированным, выбор комбинации препаратов и продолжительности лечения (12 или 24 недели) осуществлялся врачами в соответствии с современными рекомендациями и характеристиками пациентов. Лечение проводилось в амбулаторных условиях. После назначения  ЛП ППД пациенты должны были посещать клинику каждые 2 недели в течение первого месяца, каждые 4 недели до завершения лечения, а также через 12 недель, 24 недели и 48 недель после завершения приема последнего препарата. В контрольных точках выполнялись полимеразная цепная реакция (ПЦР), клинический и биохимический анализы крови. Сведения регистрировались при контрольных визитах.

Анализируемая популяция пациентов

Пациенты с ХГС и ВГС-ЦП, которые прошли генетическое тестирование на возможное наличие мутаций C282Y и H63D в гене HFE и противовирусное лечение ЛП ППД.

Оценка эффективности

В анализ эффективности ЛП ППД были включены пациенты, полностью прошедшие назначенный курс лечения. Эффективность оценивали по доле пациентов, достигших отсутствия определяемой РНК ВГС в крови на момент окончания лечения: непосредственный вирусологический ответ (НВО). Недостающие данные по НВО дополнялись с помощью данных по УВО12 (отсутствие определяемой РНК ВГС в крови через 12 недель после приема последнего ЛП ППД), УВО24 (отсутствие определяемой РНК ВГС в крови через 24 недель после последнего приема ЛП ППД),  УВО48 (отсутствие определяемой РНК ВГС в крови через 48 недель после приема последнего ЛП ППД) или с помощью данных ПЦР по наличию РНК ВГС в крови в любой период до 8 лет после окончания лечения. Супрессией вируса считалась неопределяемая РНК ВГС в сыворотке крови. Рецидивом считали, когда РНК ВГС была неопределяемой в конце лечения, но стала определяться в период между завершением лечения и 24-й неделей наблюдения; прорывом – когда уровень РНК ВГС вновь становился определяемым после супрессии во время лечения; отсутствием ответа – когда уровень РНК ВГС в период лечения увеличивался после первоначального снижения.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета R (версия 4.3). Показатель возраста представлен в виде среднего значения и стандартного отклонения (m ± sd), сравнение возрастных показателей между группами осуществлялось с помощью t-критерия. Качественные данные представлены в виде абсолютных значений и процентных соотношений (n (%)), таблицы сопряженности оценивались с использованием критерия Фишера – Фримана – Халтона. 95%-й доверительный интервал для пропорций рассчитывался точным методом Клоппера – Пирсона. Уровень статистической значимости для проверки гипотез был установлен на уровне α = 0.05.

Распределение пациентов, включенных в исследование

В исследование были включены 227 пациентов, которым проводилось тестирование на наличие мутаций C282Y и H63D в гене HFE. У 75 (33%) из них были выявлены мутации, из них: гетерозиготная C282Y мутация - у 17,3%, гомозиготная H63D мутация — у 9,3%, гетерозиготная H63D мутация — у 70,7%, компаундная гетерозиготная C282Y/H63D мутация — у 2,7%. Эффективность ЛП ППД анализировались только у тех пациентов, которые завершили протокол лечения и дальнейшего обследования. В анализ было включено 97 пациентов, которых предварительно разделили на 2 группы: 1-я группа – с мутациями в гене HFE (n = 43), 2-я группа – без мутаций (n = 54).

Характеристика пациентов на момент включения в исследование

Группы были сопоставимы по возрасту (55±15 лет в группе с мутациями и 55±12 лет в группе без мутаций, p>0,05) и назначенным схемам противовирусных препаратов (р>0,05): Софосбувир/Ледипасвир (19 (44%) пациентов в группе с мутациями и 26 (48%) - в группе без мутаций), Софосбувир в комбинации с Даклатасвиром (17 (39.5%) пациентов в группе с мутациями и 19 (35%) - в группе без мутаций), Софосбувир/Велпатасвир (1 (2.5%) пациент в группе с мутациями и 2 (4%) - в группе без мутаций), Софосбувир/Ледипасвир в комбинации с Рибавирином (по 3 (7%) пациента в обеих группах),  Софосбувир в комбинации с Даклатасвиром и Рибавирином (3 (7%) пациента в группе с мутациями и 3 (7%) в группе без мутаций). Статистически значимые различия между группами выявлены по полу (p<0,05): в группе с мутациями статистически значимо чаще встречались мужчины (58%) по сравнению с женщинами (42%), в группе без мутаций статистически значимо чаще встречались женщины (65%) по сравнению с мужчинами (35%).

Результаты исследования.

В первой группе пациентов (с наличием мутаций в гене HFE, n=43) ПЦР исследование на наличие РНК ВГС после завершения лечения (НВО) было выполнили 13 пациентов. Двадцать шесть пациентов, которые не явились для выполнения ПЦР на момент окончания приема препаратов, продолжали наблюдаться и имели отрицательный результат ПЦР на 12  (УВО 12) и/или 24 (УВО 24) и/или 48 неделе (УВО48) после завершения лечения. Три пациента, которые не выполнили ПЦР исследования в течение 48 недель после окончания лечения, выполнили его через 2 года (n=2) и 8 лет (n=1). Ввиду отрицательного ПЦР исследования данные пациенты включены в анализ НВО. У 1 пациента наблюдался рецидив заболевания: на момент завершения лечения был достигнут НВО, но к 12-й неделе после завершения лечения РНК ВГС в крови стала определяемой. Из второй группы (пациенты без мутаций в гене HFE) ПЦР исследование на наличие РНК ВГС непосредственно после завершения лечения (НВО) выполнили 20 из 54 пациентов. Тридцать два пациента,  которые не явились для сдачи ПЦР на момент окончания приема препаратов, продолжали наблюдаться и выполнили ПЦР на 12 (УВО12) и/или 24 (УВО 24) и/или 48 (УВО 48) неделе после завершения лечения. Два пациента, которые не выполнили ПЦР исследование в течение 48 недель после окончания лечения, выполнили его через 2 года. Два пациента, которые не выполнили ПЦР на момент окончания лечения, на 12-й (n=1) и 24 неделе (n=1) имели положительный результат РНК ВГС в крови.  Пациенты, имеющие отрицательный результат ПЦР после окончания терапии, включены в анализ НВО.

При проведении оценки эффективности ЛП ППД у пациентов с хронической ВГС-инфекцией в зависимости от наличия мутаций в гене HFE были получены следующие результаты. Доля пациентов, достигших НВО, в группе с мутациями составила 98% (n = 42). Доля пациентов, достигших НВО, в группе без мутаций составила 96% (n = 52). Статистически значимых различий между группами не обнаружено (p>0,05).

Заключение. В исследуемой группе частота мутаций C282Y и H63D в гене HFE составила 33%. Противовирусная эффективность ЛП ППД при хронической ВГС-инфекции на момент окончания лечения у пациентов с мутациями в гене НFЕ (гетерозиготной C282Y, гомо- и гетерозиготной H63D, компаудной C282Y/H63D) статистически значимо не отличается от эффективности ЛП ППД у пациентов без мутаций (98% и 96% соответственно, р>0,05).

×

About the authors

Inna Vladimirovna Miatnikova

Belarusian State Medical University

Author for correspondence.
Email: Inna31.08.1995@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-6679-4693

ассистент кафедры 

Belarus, 220083, Republic of Belarus, Minsk, Dzerzhinsky Ave., 83

Svyatlana Petrovna Lukashyk

Belarusian State Medical University

Email: svetlanalukashik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3641-3777

MD, PhD

Belarus, 220083, Republic of Belarus, Minsk, Dzerzhinsky Ave., 83

References

  1. Global reporting of progress towards elimination of hepatitis B and hepatitis C / F. Cui, S. Blach, C. Manzengo Mingiedi [et al.] // The Lancet Gastroenterology and Hepatology. – 2023. – Vol. 8, No. 4. – P. 332-342. – doi: 10.1016/s2468-1253(22)00386-7. – EDN ZSEXIC.
  2. Georgopoulou U, Dimitriadis A, Foka P, Karamichali E, Mamalaki A. Hepcidin and the iron enigma in HCV infection. Virulence. 2014 May 15;5(4):465-76.
  3. Tung BY, Emond MJ, Bronner MP, Raaka SD, Cotler SJ, Kowdley KV. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations. Gastroenterology. 2003 Feb;124(2):318-26.
  4. Common heterozygous hemochromatosis gene mutations are risk factors for inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C / A. Geier, M. Reugels, R. Weiskirchen [et al.] // Liver International. – 2004.
  5. Sikorska K, Stalke P, Izycka-Swieszewska E, Romanowski T, Bielawski KP. The role of iron overload and HFE gene mutations in the era of pegylated interferon and ribavirin treatment of chronic hepatitis C. Med Sci Monit. 2010 Mar;16(3).
  6. Distante S, Bjøro K, Hellum KB, Myrvang B, Berg JP, Skaug K, Raknerud N, Bell H. Raised serum ferritin predicts non-response to interferon and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C infection. Liver. 2002 Jun;22(3):269-75.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies