Drug Resistance of M. tuberculosis to Novel Drugs in the Belgorod Region, 2022–2024

Full Text

Введение. Туберкулез сопутствует человечеству на протяжении многих тысяч лет. И в настоящее время эта опасная инфекция распространена во всех странах и среди представителей всех возрастных групп. Мировая численность заболевших туберкулезом в 2023 г. оценивается Всемирной Организацией Здравоохранения на уровне 10,8 млн человек; число смертей - 1,25 млн человек.

Туберкулез остается ведущей причиной смерти от инфекционного заболевания.

В последние годы кризисным фактором общественного здравоохранения и эпидемиологической угрозой является распространение туберкулеза с лекарственной устойчивостью, быстрое развитие устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) представляет собой невосприимчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину – двум самым эффективным противотуберкулезным препаратам.

В некоторых случаях может развиваться туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) или предширокой лекарственной устойчивостью (пре-ШЛУ), который вызывается бактерией, не реагирующей на еще более широкий спектр препаратов - рифампицин, изониазид, фторхинолоны и аминогликозиды – канамицин, амикацин, а также гликопептид капреомицин. Это крайне ограничивает варианты лечения пациентов.

С 2021 года Всемирная Организация Здравоохранения ввела в схемы терапии новые лекарственные препараты – бедаквилин и линезолид.

Механизмы действия этих препаратов связаны с синтезом белка. Линезолид ингибирует синтез белка, связываясь с 23S рРНК. Бедаквилин ингибирует АТФ – синтетазу, что приводит к нарушению синтеза энергозапасающего соединения АТФ, которое необходимо для бактерий.

Бедаквилин и линезолид стали использоваться в новых определениях (дефинициях) туберкулеза с пре-ШЛУ и ШЛУ вместо аминогликозидов и капреомицина. Прежние дефиниции стали неактуальны.

Поскольку лабораторное тестирование лекарственной устойчивости МБТ к новым препаратам началось с 2022 года, в настоящее время накоплены данные и имеется возможность оценки частоты встречаемости лекарственно-устойчивых форм туберкулеза в соответствии с обновленными дефинициями.

Цель работы. Оценить частоту встречаемости туберкулеза с лекарственной устойчивостью к новым препаратам в Белгородской области.

Материалы и методы исследования. Для анализа доступны данные тестов лекарственной чувствительности (ТЛЧ) штаммов М.Tuberculosis, выделенных от 502 больных, находившихся на лечении в Белгородском облтубдиспансере в 2022 - 2024г.

Результаты исследования. На протяжении ряда последних лет в Белгородской области, как и в России в целом, нередко регистрируются случаи туберкулеза, вызванного микобактериями с лекарственной устойчивостью, в том числе множественной [3].  За исследуемый период доля случаев туберкулеза с МЛУ отражена в таблице 1.

 

Таблица 1. Доля случаев туберкулеза с МЛУ в Белгородской области за период 2022 – 2024 г.

 

Период	Впервые выявленные	МЛУ	Рецидив	МЛУ	Другие случаи	МЛУ
2022 год	155	49	21	16	21	17
2023 год	123	36	14	11	27	21
2024 год	110	25	14	2	17	15
Всего	388	110	49	29	65	53
Доля МЛУ	28,4%		59,2%		81,5%

 

Среди пациентов с впервые выявленным заболеванием туберкулезом 28,4% имели МЛУ.

Среди случаев повторного заболевания (рецидивов) доля МЛУ была значительно выше и составила 59,2%

Однако наиболее высоким данный показатель был среди других случаев туберкулеза (прерывавшие лечение, уклоняющиеся от лечения и т.д.), где доля случаев МЛУ составила 81,5 %.

В случае, если у штаммов микобактерий с МЛУ развивается устойчивость к бедаквилину и/или к линезолиду, это чрезвычайно затрудняет подбор адекватной противотуберкулезной терапии.

За исследуемый период 2022 – 2024 г. от больных в Белгородской области были выделены 18 штаммов МБТ, устойчивых к бедаквилину, 6 штаммов МБТ, устойчивых к линезолиду, и 2 штамма, устойчивых к обоим препаратам одновременно.

Доля случаев туберкулеза, вызванного микобактерией с устойчивостью к бедаквилину и линезолиду, отражена в таблице 2.

 

Таблица 2. Доля случаев туберкулеза с устойчивостью к бедаквилину и линезолиду в Белгородской области за период 2022 – 2024 г.

Группа пациентов	Количество случаев туберкулеза	Случаи с устойчивостью к бедаквилину		Случаи с устойчивостью к линезолиду		Случаи с устойчивостью к обоим препаратам
		кол-во	%	кол-во	%	кол-во	%
Впервые выявленные	388	9	2,3%	6	1,5%	-	-
Рецидив	49	5	10,2%	-	-	1	2,0%
Другие	65	4	6,2%	-	-	1	1,5%
Всего	502	18		6		2
	5,2% - любая устойчивость к бедаквилину и/или к линезолиду

 

Данная статистика демонстрирует тревожную тенденцию, показывающую, что даже среди пациентов, которые проходят лечение впервые, уже имеются случаи устойчивости к новым препаратам.

Так, доля случаев с устойчивостью возбудителя к бедаквилину среди впервые выявленных больных составила 2,3%.

Среди рецидивов доля случаев туберкулеза с устойчивостью к бедаквилину была максимальной и составила 10,2%; а среди других случаев – 6,2%.

Случаи туберкулеза с устойчивостью к линезолиду зарегистрированы среди впервые выявленных больных – 6 случаев, что составило 1,5%.

Отдельного внимания заслуживают два случая туберкулеза с одновременной устойчивостью к бедаквилину и линезолиду.

Больной Г., ведущий асоциальный образ жизни и периодически прерывающий лечение, в 2022 году выделял штамм возбудителя, устойчивый к 9 противотуберкулезным препаратам, в том числе к бедаквилину. Через полтора года, в 2024 году, от больного был выделен штамм МБТ с устойчивостью и к бедаквилину, и к линезолиду, что указывает на быстрое нарастание лекарственной устойчивости микобактерии при прерывающейся химиотерапии.

Развитие устойчивости к линезолиду на фоне резистентности к другим противотуберкулезным препаратам всего за полтора года свидетельствует о высоком риске развития перекрестной резистентности ко всему классу оксазолидиндинонов, которые могли стать перспективой в лечении тяжелых форм туберкулеза.

Второй случай устойчивости к обоим препаратам вызывает не меньший интерес, показывая риск развития резистентности у возбудителя туберкулеза.                                                                                                        

Больной К. впервые перенес туберкулез в 2008 году. Заболевание было вызвано микобактерией, чувствительной ко всем противотуберкулезным препаратам. В 2024 году больному был диагностирован рецидив туберкулеза. Штамм микобактерии, выделенный от больного, демонстрировал устойчивость к 10 противотуберкулезным препаратам, в том числе к бедаквилину и линезолиду. Остается открытым вопрос, был ли это рецидив туберкулеза или случай нового заражения пациента M.tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостью.

Заключение.

Несмотря на то, что в Белгородской области новые противотуберкулезные препараты применяются не так давно, около трех лет, уже встречаются случаи лекарственной устойчивости к ним.

Чаще всего устойчивость к бедаквилину и линезолиду развивается на фоне уже имеющейся множественной лекарственной устойчивости M.tuberculosis, в результате чего устойчивость приобретает характер пре-ШЛУ (предширокой) и ШЛУ - широкой лекарственной  устойчивости.

Устойчивость к линезолиду развивается при наличии устойчивости к другим препаратам, таким как рифампицин, изониазид и фторхинолоны. Это связано с тем, что штаммы, устойчивые к этим препаратам, имеют более сложные механизмы устойчивости, включая мутации в рибосомальных генах (например, rplC и rplD), которые также влияют на чувствительность к линезолиду.

И хотя на данный момент в Белгородской области всего 5,2% штаммов M.tuberculosis демонстрируют устойчивость к бедаквилину и/или линезолиду, уже просматривается тенденция на рост этого показателя, что в свою очередь ставит перед медициной глобальный вызов и необходимость разработки новых противотуберкулезных препаратов, которые должны быть высокоэффективны в лечении пациентов и не давать перекрестную устойчивость с препаратами других групп.

About the authors

Ekaterina Valeryevna Pavlenko

Belgorod National Research University

Author for correspondence.
Email: pavlenkoev5@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-4383-8507

Student of the Medical Institute, specialty 05/32/01 Medical and preventive medicine «Belgorod National Research University».

Russian Federation, 308015,Russia, Belgorod,85 Pobedy St.

Elena Borisovna Tyurina

Belgorod National Research University

Email: pavlenkoev5@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-0609-7821

Senior Lecturer at the Department of Microbiology and Virology with a course in Clinical Immunology at Belgorod State National Research University

Russian Federation, 308015,Russia, Belgorod,85 Pobedy St.

Ksenia Aleksandrovna Bocharova

Belgorod National Research University

Email: pavlenkoev5@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5540-924X

Candidate of Medical Sciences, Head of the Department of Microbiology and Virology with a course in Clinical Immunology at Belgorod State National Research University

Russian Federation, 308015,Russia, Belgorod,85 Pobedy St.

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.