Dilated cardiomyopathy: identification of biomarkers and genetic relationships


Cite item

Full Text

Abstract

In 2024, thanks to the discovery of microRNA and the determination of its role in the post-transcriptional regulation of genes by American scientists Victor Ambros and Gary Ravkan, a radical rethink of protein synthesis processes took place in the field of molecular biology. Due to the verification of microRNAs and other markers that play a key role in regulating gene expression, as well as the revision of some genetic relationships, it was possible not only to better understand the mechanisms of development of dilated cardiomyopathy (DCM), but also to begin developing new therapeutic strategies in the treatment of DCM.

The study of new biomarkers for the diagnosis of DCM, the determination of genetic factors for the development of DCM is currently considered a promising cardiological field. In the course of the work, an analysis of domestic and foreign sources of information was carried out using medical databases (Pubmed, elibrary.ru, "CyberLeninka"), new clinical research. During the analysis of literature sources, we identified the genetic heterogeneity of DCM, the key role of BAG3 (Bcl-2-related atanogen 3) in the pathogenesis of DCM, especially in the regulation of TGF-β signaling and the initiation of fibrosis. It was found that a malfunction of BAG3 leads to an increase in fibrosis processes in the myocardium. From the point of view of new therapeutic approaches, cyclic RNAs and micro-RNAs isolated in the course of some studies from exosomes, participating in the regulation of gene expression, were considered promising biomarkers for the diagnosis of CMP. DCM is a genetically complex disease where BAG3 and FKBP12 dysfunction play a key role. Cyclic RNAs from exosomes and microRNAs are promising biomarkers for the diagnosis of CMP.

 

Full Text

Введение. Изучение патогенеза дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) является актуальной кардиологической проблемой – в настоящее время патогенетические пути развития ДКМП до конца не выяснены, а новые эффективные терапевтические стратегии находятся в разработке. Открытие микроРНК позволило кардинально пересмотреть некоторые аспекты развития ДКМП. Патогенез заболевания характеризуется сложным взаимодействием молекулярных и клеточных механизмов, приводящих к дилатации и дисфункции сердечной мышцы.

Цель работы. Определение роли генетической предрасположенности для развития ДКМП, изучение новых биомаркеров формирования ДКМП.

Материалы и методы исследования. Анализ материалов отечественных и зарубежных баз данных медицинских исследований (Pubmed, elibrary.ru, «КиберЛенинка»), отечественных и зарубежных статей, авторефератов кандидатских и докторских диссертаций.

Результаты исследования. ДКМП – генетические неоднородное заболевание, которое характеризуется дилатацией всех полостей сердца без увеличения толщины стенок, но с выраженными процессами фиброза в интерстиции, фокального некроза кардиомиоцитов. Этиологические факторы ДКМП многообразны, однако, генетические мутации имеют значительную долю в патогенезе данного заболевания. Так, были выявлены варианты укорочения гена титина (TTNtv), гена тяжёлой цепи миозина (MYH7), гена ламина A/C (LMNA), гена тропонина-T (TNNT2), гена десмоплакина (DSP), гена фосфоламбана (PLN). Исходя из последних научных исследований, в патогенезе ДКМП следует выделить и роль белка BAG3 (связанный с Bcl-2 атаноген 3). BAG3 является ко-шапероном, который играет ключевую роль в регулировании селективной аутофагии, процессов апоптоза, теплового шока. BAG3 – повсеместно экспрессируемый белок, но его наибольшая концентрация обнаружена в кардиомиоцитах и фибробластах [1].

BAG 3 – негативный регулятор рецептора TGF-β II типа (TGFBR2) сигнального пути трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) – одного из основных цитокинов фибробластов. Патогенные варианты BAG3 способны усиливать экспрессию генов в фибробластах, которые инициируют в организме процессы фиброза. Для глубокого понимания данного процесса следует более подробно остановиться на основных моментах сигнального пути TGF-β (рис. 1). Существует два пути передачи сигнала TGF-β: канонический и неканонический [2]. Согласно каноническому пути передачи сигнала TGF-β, после активации лиганд TGF-β связывается с TGFBR2, затем с TGFBR1, образуя гетерологический комплекс. TGFBR1 и TGFBR2 представляют собой трансмембранные серин-треонин-киназы. Активация материнских факторов против декапентаплегиков 1 (Smad1), 2, 3, происходит, когда TGFBR2 фосфорилирует домен глутаматсинтазы (GS) TGFBR1, что приводит к активации киназы TGFBR1. Гетерологический комплекс TGFBR1-TGFBR2 фосфорилирует Smad. Фосфорилированные Smad 2, 3 и Smad 4 поступают внутрь ядра, где оказывают свое влияние на процессы транскрипции фибробластов. Потеря белков BAG3 изменяет передачу сигналов TGF-β: в отсутствии BAG3 активируются процессы фиброза. Особую роль стоит выделить и функционированию белка FKBP12. FKBP12 представляют собой цис-транс-пропил-изомеразу, которая синтезируется на ранней стадии эмбрионального развития сердца [3]. Истощение запасов FKBP12 приводит к тяжелому расширению желудочков сердца. Белок FKBP12 в норме стабилизирует закрытое состояние рианодиновых рецепторов 2-го типа, не допуская утечки Ca2+ из саркоплазматического ретикулума, поддерживая конформацию RyR2, направленную вверх (рис. 1). Дефицит данного белка способуствуте утечке Ca2+, а также повышенной экспрессии повторяющегося домена анкирина 1 (ANKRD1) – одного из ключевых белков, отвечающего за реакцию на окислительный стресс в сердце. Сверхэкспрессия ANKRD1вызывает гибель кардиомиоцитов посредством активации транскрипционного фактора p53 и нарушения работы митохондрий, так как повышается проницаемость мембраны за счет присоединениея на внешней митохондриальной мембране Bax (фосфорилированный p53 активирует Bax). Bax взаимодействует с другими белками и формирует поры.

Рисунок 1. Влияние FKBP12 на функционирование рианодиновых рецепторов 2-го типа

А – FKBP12 стабилизирует закрытое состояние RyR2

Б – Дефицит FKBP12 способствует утечке Ca2+ из саркоплазматического ретикулума

 

Для инструментальной диагностики ДКМП, как правило, эхокардиография и магнитно-резонансная томография. С целью лабораторной диагностики применяются специфические биомаркеры –  BNP (натрийуретический пептид В-типа), тропонин, NT-pro (N-концевой фрагмент предшественника натрийуретического пептида В-типа). Однако, в последние годы на арену специфической лабораторной диагностики ДКМП выходит микроРНК, а также циклические РНК, полученные из экзосом.

Экзосомы – это внеклеточные везикулы, размером 30-100 нм, участвующие в различных межклеточных взаимодействиях. Предшественниками микро-РНК являются первичные микро-РНК (pri-miRNA) и прекурсор микро-РНК (pre-miRNA). Под действием специфического фермента DROSHA (рис.2), который обладает РНКазной активностью, от pri-miRNA отщепляются крупные петли, образуется pre-miRNA. pre-miRNA экспортируется из ядра в цитоплазму, где взаимодействует со следующим ферментом - DICER, который отщепляет ещё одну петлю, образуя дуплекс из двух цепей РНК - зрелую микроРНК (miRNA) и ее комплементарную цепь. Обычно функциональной является только зрелая микроРНК (miRNA), а вторая цепь деградирует.

Рисунок 2. Регуляция процессов фиброза путем ингибирующего действия (А), активирующего действия (Б) BAG3 в цитоплазме фибробластов.

(1) Связывание BAG3 с TGFBR2; (2) ингибирование, (3) активация образования гетерологического комплекса TGFBR1-TGFBR2; (4) ингибирование, (5) активация процесса фосфорилирования Smad 2,3; (6) ингибирование присоединения комплекса Smad 4; (7) комплексы Smad 2,3, Smad 4 не оказывают своего влияния на процессы транскрипции; (8) комплексы Smad 2,3, Smad 4 активируют процесс транскрипции; (9) цитоплазма фибробласта; (10) ядро фибробласта.

 

Следующим этапом является присоединение убиквитированного белка Ago2 к микро-РНК, который участвует в сортировке зрелой микро-РНК в экзосомах. Два РНК-связывающих белка, YBX1 и mSMase2, участвуют в специфическом привлечении микроРНК в мультивезикулярные тельца и далее в экзосомы [4]. Циклические РНК относят к некодирующим РНК, они имеют ковалентно замкнутые петлевые структуры, устойчивые к действию РНКазы [5]. Циклические РНК модулируют экспрессию генов, поглощая микроРНК, взаимодействуя с РНК-связывающими белками (RBP) и конкурируя с каноническим сплайсингом пре-мРНК [6]. «Поглощение» микроРНК объясняется наличием у циклических РНК множества сайтов для связывания микроРНК. Связываясь с данными участками, микроРНК становится недоступной для взаимодействия с мРНК – теряется негативная регуляция экспрессии генов. РНК-связывающий белок (RBP) играет важную роль в таких процессах как сплайсинг пре-мРНК, полиаденилирование, экспорт в цитоплазму и трансляция. RBP способны распознавать мотивы РНК и формировать рибонуклеопротеиновые (RNP) комплексы. RNP представляют собой структурное выражение РНК-оперонов, обеспечивая локализованную трансляцию функционально сопряженных белков в рамках одного цитоплазматического локуса. RBP предотвращают образование R-петель, упаковывая пре-РНК в процессе синтеза (рис.3).

Рисунок 3. Схема синтеза микро-РНК и циркулярной РНК в кардиомиоците

(1) пре-мРНК; (2) РНК-связывающие белки (RBP); (3) ядро; (4) RNP-комплексы; (5) рибосома; (6) белки; (7) присоединение DROSHA к pri-miRNA; (8) взаимодействие pre-miRNA с DICER; (9) убиквитированный белок Ago2; (10) РНК-связывающий белок YBX1; (11) РНК-связывающий белок mSMase2; (12) экзосомы.

 

Заключение. Патогенез ДКМП – это сложный и многогранный процесс, при котором происходит взаимодействие собой генетических, молекулярных и клеточных механизмов. Активное изучение роли генетических механизмов в формировании ДКМП, тщательный поиск новых терапевтических стратегий на основании полученных данных – актуальное направление современной кардиологии.

×

About the authors

Anastasia Alexandrovna Gmirya

Donetsk State Medical University named after M. Gorky

Author for correspondence.
Email: nastiagmirya03072003@list.ru
ORCID iD: 0009-0007-4286-6901
SPIN-code: 0000-0000
https://vk.com/id528493986

нет

Russian Federation, 283003, Russia, Donetsk, Ilyich ave., 16

Panchishko Artur Sergeevich

Donetsk State Medical University named after M. Gorky

Email: arthuri.o@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-3675-8198

assistant of the department of internal diseases № 1

Russian Federation, 283003, Russia, Donetsk, Ilyich ave., 16

References

  1. Cardiac fibroblast BAG3 regulates TGFBR2 signaling and fibrosis in dilated cardiomyopathy/ Wang BZ, Morsink MA, Kim SW, [et al.]// J Clin Invest. – 2025. – Vol. 135, N 1. – e181630. – doi: 10.1172/JCI181630
  2. Transforming growth factor-β signaling: from tumor microenvironment to anticancer therapy/ Chan MKK, Chan ELY, Ji ZZ, [et al.]// Explor Target Antitumor Ther. – 2023. –4:316–343. – Doi: https://doi.org/10.37349/etat.2023.00137
  3. Mechanisms underlying dilated cardiomyopathy associated with FKBP12 deficiency / Hanna AD, Chang T, Ho KS, [et al.]// J Gen Physiol. – 2025. – Vol 157, N 1. e202413583. – doi: 10.1085/jgp.202413583
  4. The circulating non-coding RNA landscape for biomarker research: lessons and prospects from cardiovascular diseases/ E, S., Costa, M.C., Kurc, S. [et al.]// Acta Pharmacol Sin 39. – 2018. –1085–1099. Doi: https://doi.org/10.1038/aps.2018.35
  5. Differential Expression Spectrum of circRNA in Plasma Exosomes in Dilated Cardiomyopathy With Heart Failure/Xu S, Zhang G, Tan X, [et al.]// J Cell Mol Med. – 2024. – Vol. 28, N 24. – e70258. – doi: 10.1111/jcmm.70258.
  6. Circulating circRNA as biomarkers for dilated cardiomyopathy etiology/ Costa MC, Calderon-Dominguez M, Mangas A, [et al.]// J Mol Med (Berl). – 2021. – Vol. 99, N 12. – P. 1711-1725. – doi: 10.1007/s00109-021-02119-6.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies