The use of monoclonal antibodies in the treatment of bronchial asthma

Full Text

Введение. Бронхиальная астма является важной проблемой в сфере здравоохранения, которая затрагивает многих людей и носит глобальный характер. 5-10% населения поражено бронхиальной астмой (БА). Согласно подсчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с данным диагнозом в мире почти 235 млн человек [1]. В 2022 году в Омской области было зарегистрировано 27619 пациентов с БА, из них 1850 человек с тяжелой бронхиальной астмой, среди которых порядка 1517 пациентов с эозинофильным фенотипом. Пациенты с трудно контролируемой тяжелой бронхиальной астмой (ТБА) часто внепланово обращаются за неотложной медицинской помощью, госпитализируются и имеют высокий риск летального исхода. Обострения заболевания представляют собой неблагоприятное последствие недостаточного контроля БА. Одно из недавних исследований установило, что стоимость лечения и частота повторных госпитализаций, связанных с БА, в зависимости от тяжести заболевания увеличивались в два раза между ступенями 1 и 5 GINA. Существует группа хронических воспалений, вызываемых аллергенами, - аллергические заболевания – к ним относится и БА. Необходимо контролировать эти процессы из-за разнообразия цитокинов, клеток, медиаторов и IgE, вовлекаемых в развитие аллергических заболеваний (АЗ).

Цель работы Изучение и анализ существующих моноклональных антител, которые используются в лечении бронхиальной астмы.

Материалы и методы исследования. Источники биомедицинской информации (PuBMed и eLIBRARY.RU). Программное мероприятие «Совершенствование оказания медицинской помощи пациентам с тяжелой бронхиальной астмой в 2024 году и на период до 2025 года» в рамках исполнения государственной программы Омской области «Развитие здравоохранения Омской области».

Результаты исследования. Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных заболеваний дыхательных путей, которым страдают почти 235 млн человек во всем мире, с распространенностью среди населения в целом 4,2-4,4%. Заболеваемость выше в детском возрасте, мальчики сильнее подвержены, нежели девочки, но цифры меняются после полового созревания, когда БА поражает женщин на 20% больше. Также, ввиду значительного ухудшения состояния здоровья, высока инвалидизация и временная или постоянная нетрудоспособность среди пациентов. Основными факторами риска развития заболевания являются курение и ожирение, роль половых гормонов все еще обсуждается [2].

Бронхиальная астма – это хроническое гетерогенное иммуновоспалительное заболевание респираторного тракта. Проявляется гиперсекрецией слизи, гиперчувствительностью дыхательных путей, отличается выраженностью симптоматики, бронхообструкции, интенсивности, времени появления и частоты. Всему виной является аллергическое воспаление. Важное место в его развитии занимают эозинофильные и базофильные гранулоциты, тучные клетки, нейтрофилы и часть субпопуляций Т-клеток и В-лимфоцитов, синтезирующих антитела класса IgE. Отличающется клиническими фенотипами, обусловленными множественностью молекулярных механизмов (эндотипов). При БА практически во всех случаях происходит ремоделирование дыхательных путей, деградация компонентов внеклеточного матрикса легочной ткани и ее повреждение.

Воспалительный процесс при бронхиальной астме инициируется Т-лимфоцитами (Th-клетками), которые выделяют интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). Эти вещества способствуют развитию воспаления и продукции IgE. Аллергены вызывают реакцию, зависимую от IgE, что приводит к выделению медиаторов воспаления и дегрануляции эффекторных клеток. Th2-лимфоциты начинают синтезировать ИЛ-5, который, в свою очередь, активирует эозинофилы на поздних стадиях аллергической реакции. Эти эозинофилы начинают выделять свои собственные медиаторы воспаления.

В настоящее время бронхиальная астма объединяет несколько заболеваний с различными клиническими проявлениями (фенотипами) и патофизиологическими механизмами (эндотипами). Согласно определению GINA, “фенотипы астмы” представляют собой узнаваемые группы демографических, клинических и/или патофизиологических характеристик, в то время как термин “эндотипы” описывает подмножество астмы с различными молекулярными механизмами и реакцией на лечение. Наиболее изученным типом БА является эозинофильная астма - наиболее распространенный тип этого заболевания, также называемый эндотипом с высоким уровнем Т2. Эндотип с высоким уровнем Т2 включает следующие фенотипы: атопический с ранним началом (чувствительный к стероидам), неатопический эозинофильный с поздним началом (невосприимчивый к стероидам) и обострение респираторных заболеваний, вызванных аспирином (хирургическое лечение, чувствительность к модификаторам лейкотриенов). Неэозинофильная астма, также известная как астма с низким уровнем Т2 или не-Т2-эндотип, является менее изученным эндотипом и обычно определяется отсутствием признаков БА с высоким уровнем Т2, такие как эозинофилия и повышенный уровень IgE, наличие нейтрофильного или малогранулоцитарного воспаления и резистентность к ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС). Механизмы, лежащие в основе проявления астмы с низким уровнем Т2 и поддержания нейтрофильного воспаления, в настоящее время неизвестны, но они связаны с хроническими инфекциями, ожирением, курением и аномалиями гладкой мускулатуры.

Существует классификация по степени тяжести БА, которая строится на частоте возникновения симптомов заболевания в неделю и объеме форсированного выдоха за 1-ю секунду. В соответствии с ней выделяется интермиттирующая форма, легкая персистирующая форма, персистирующая БА средней тяжести, тяжелая персистирующая форма. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, GINA (2014–2017 гг.) и Российское респираторное общество (2016 г.) рекомендуют выделять 3 степени контроля заболевания: контролируемая БА, предусматривающая состояние, при котором практически полностью отсутствует симптоматика на фоне терапии, частично контролируемая БА требует после проведения лечения частичное присутствие симптоматики. При неконтролируемой степени БА у больных, которых лечат основной стратегией, отсутствуют критерии контроля над заболеванием.

Для выбора действенного плана противоастматической терапии важно определить фенотип заболевания и доминирующий тип воспаления с его биологическими маркерами. Цели лечения астмы включают в себя контроль симптомов и снижение риска будущих обострений. Однако примерно от 3 до 5% пациентов страдают тяжелой формой, при которой либо симптомы сохраняются, либо возникают многочисленные обострения, несмотря на максимальное лечение, и этот показатель варьируется в зависимости от страны и может достигать 210%. Следовательно, требуется альтернативный подход, основанный на воспалительном процессе или эндотипе.

ИГКС занимают центральное место в качестве базисных средств при БА. Данных о безопасности фиксированных комбинаций ИГКС и [beta]2-агонистов длительного действия, часто используемых для поддерживающего лечения астмы, недостаточно. В связи с этим возникает интерес к другим иммуносупрессивным препаратам. Для улучшения качества лечения и снижения использования глюкокортикостероидов (ГКС) при тяжелой форме бронхиальной астмы можно рассмотреть применение этих лекарств. Они смогут воздействовать на ключевые звенья воспалительного процесса, что обеспечит контроль в терапии ТБА. К этой группе препаратов относятся генно-инженерные биологические средства — моноклональные антитела. Они целенаправленно нейтрализуют определенные цитокины и биологически активные вещества, тем самым блокируя T2-воспаление, которое является основным механизмом персистирующей бронхиальной астмы. Высокоактивные антитела, избирательно направленные на связывание IgE, антагониста (ИЛ-5) и его рецептора и моноклональные антитела (МАТ), выборочно связывающиеся с рецепторами ИЛ-13, ИЛ-4, в настоящее время разработаны для терапии, прошли процедуру регистрации. Эффективность назначения МАТ подтверждается исследованиями и проявляется в виде снижения частоты обострений и уменьшения выраженности клинической симптоматики. Это значительно повышает качество жизни пациентов. Необходимо принять во внимание, что использование биологических препаратов включается в лечение заболевания исключительно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

В настоящее время существует пять одобренных МАТ для дополнительного биологического лечения ТБА: омализумаб, реслизумаб, бенрализумаб, меполизумаб и дупилумаб.

Омализумаб появился на рынке на заре 21-го века и был первым среди многих подобных лекарственных средств (ЛС).  Это антитело к иммуноглобулину человека IgG1 против IgE. Является терапевтическим средством для лечения бронхиальной астмы. У пациентов с атопической астмой, которые подвержены высокому риску обострения и у которых симптомы плохо контролируются, несмотря на лечение ингаляционными ГКС, омализумаб является одним из немногих препаратов, которые уменьшают количество клеток с высокоаффинными рецепторами для IgE, число эозинофилов в биоптатах слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроте, а также проявление симптомов заболевания, снижают риск обострения и улучшают качество жизни, обеспечивая при этом высокий уровень безопасности. ЛС блокирует аллергический каскад на ранней стадии развития, связывая IgE, что характеризуется подавлением реакции на обеих стадиях аллергического ответа, снижением количества клеток, несущих рецепторы IgЕ на своей поверхности (т.е. базофилов и тучных клеток) и уменьшением количества эозинофилов в подслизистом слое бронхов. [3]. Тем не менее есть проблемы в терапии омализумабом. Одна из них – отсутствие конкретной длительности лечения этим ЛС. Омализумаб предполагает долгую терапию, но сроки проведения и период сохранения эффекта после ее прекращения, а вместе с тем возможность изменения тяжести течения болезни активно изучаются.

Анти-ИЛ-5-терапию таким ЛС, как реслизумаб, назначают в случаях выраженной эозинофилии, невозможности применения анти-IgE-препарата или при отсутствии эффекта предшествовавшим лечением омализумабом. Реслизумаб (препарат Синкейро) – это гуманизированные МАТ к ИЛ-5. Он предупреждает воздействие и активацию свободным ИЛ-5 специфических рецепторов, чем препятствует созреванию и перемещению зрелых эозинофилов в очаг воспаления за счет выхода их предшественников в кровяное русло. При повышенном числе эозинофилов периферической крови (≥ 400 клеток/мл) именно это ЛС используют для лечения ТБА. Аллергенспецифические IgE не оказывают влияние на эффективность терапии данными МАТ у больных независимо от их наличия. Показатели функционирования легких, контроля заболевания, эффективности в снижении обострений улучшились у пациентов как с атопической, так и с неатопической эозинофильной БА вследствие применения реслизумаба.

Бенрализумаб – гуманизированные афукозилированные МАТ, блокирующие выработку ИЛ-5, который является ключевым цитокином для созревания эозинофилов, выживания и перехода этих гранулоцитов из костного мозга в системный кровоток. Представляя собой IgG1, это ЛС нацелено на субъединицу a рецептора ИЛ-5. Оно индуцирует апоптоз эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности, вызванной отсутствием фукозных фрагментов в олигосахаридном ядре. Важно, что для пациентов с повышенным уровнем эозинофилов в крови результаты терапии данными МАТ имели большое значение, так как позволили держать под контролем течение заболевания.

Меполизумаб – полностью гуманизированные мышиные МАТ IgG1, нейтрализующие и предотвращающие связывание ИЛ-5 с α-субъединицей рецептора [4]. По данным контролируемых исследований ЛС имеет затяжной период наблюдения (> 4,5 года) [13]. ЛС доказывает свою эффективность при специфическом фенотипе пациентов с астмой с интенсивным эозинофильным воспалением дыхательных путей и повторяющимися обострениями. Уменьшение частоты обострений у больных ТБА эозинофильного типа не связано с изначальным уровенем общего IgE. Значит, IgE не влиянияет на действенность меполизумаба.

Дупилумаб - это полностью гуманизированное моноклональное антитело (IgG4), направленное на а-субъединицу рецептора IL-4, что приводит к блокаде действия Т2-цитокинов, IL-4 и IL-13, участвующих в рекрутировании эозинофилов в дыхательных путях, переключении В-лимфоцитов на выработку IgE, гиперплазии бокаловидных клеток и выработке слизи, ремоделировании дыхательных путей за счет пролиферации гладкой мускулатуры дыхательных путей и отложения коллагена, а также экспрессии iNOS в эпителиальных клетках дыхательных путей. ЛС воздействует на процессы воспаления, опосредованные T2-клетками. Дупилумаб выписывают больным с гормонозависимой БА и эозинофильным фенотипом БА. Клинические исследования выявили, что применение данных МАТ снижало показатели таких Т2-биомаркеров, как FeNO, эотаксин-3 плазмы, общий IgE, тимус-ассоциированный регуляторный хемокин. Также имеет значение улучшение качества жизни больных и контролируемости БА, отмечены нечастые обострения [5].

В настоящее время, разрабатываются препараты, которые действуют только на ИЛ-13. К данным ЛС относятся тралокинумаб и лебрикизумаб. Лебрикизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4k, которое связывается с растворимым ИЛ-13 с высокой степенью сродства к эпитопу, который не препятствует его связыванию с рецептором, но вместо этого предотвращает гетеродимеризацию ИЛ‐4Ra/ИЛ‐13Ra1, блокируя, таким образом, нисходящую передачу сигналов. Его показания к применению потенциально совпадают с таковыми для дупилумаба – атопический дерматит и бронхиальная астма эозинофильного типа. Измерения ОФВ1 показали улучшение функциионирования легких. К сожалению, во 2 фазе исследований лебрикизумаб не показал тех результатов, которые были представлены первичной и дополнительными конечными точками. По этой причине была прекращена разработка ЛС. Тралокинумаб является IgG4 – МАТ к ИЛ-13. Он подавляет эозинофилию дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность, что удалось выявить в преклинических исследованиях. В настоящее время этот препарат проходит 3 фазу клинических исследований [2].

Цитокины, начинающие аллергическое воспаление, определяют направление поисков новых мишеней для лечения. К ним относятся тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), ИЛ-25, ИЛ-6, ИЛ-33 и его рецептор ST2, фактор роста стволовых клеток (KIT), который экспрессируется на тучных клетках, низкомолекулярные ингибиторы транскрипционного фактора GATA3, отвечающего за дифференцировку Th2 и клеток врожденного иммунитета 2-го типа (ILC2), а также ряд других веществ. TSLP участвует в нескольких патогенетических аспектах астмы 2-го типа. Повышая экспрессию лиганда OX40, TSLP действует как мощный индуктор активации дендритных клеток.

Тезепелумаб - это полностью человеческое МАТ против TSLP, которое предотвращает связывание TSLP с его рецепторным комплексом. ЛС снижало наиболее значимые биомаркеры Т2-эндотипа, включая концентрацию IgE в сыворотке крови, количество эозинофилов в крови и уровень FeNO. В продолжающихся фазах II и III исследования оценивается профиль безопасности тезепелумаба, а также его потенциальная эффективность в уменьшении воспаления дыхательных путей [34]. ИЛ-33 взаимодействует с TSLP в иммунных ответах 2-го типа. В частности, ИЛ-33 способствует гиперреактивности дыхательных путей, активируя высвобождение ИЛ-13 из клеток ILC2 и тучных клеток.

Заключение. Использование моноклональных антител при лечении бронхиальной астмы является крайне перспективным направлением в медицине, так как позволяет соблюдать основной подход в выборе тактики лечения – индивидуальность. До недавнего времени остро стоял вопрос о способах терапии ТБА, ответ на который смогло дать детальное изучение механизмов развития и составление классификаций заболевания. Альтернативный подход к лечению заключается в таргетной терапии с учетом эндотипа БА, с чем лучше всего справляются МАТ, направленные на основные воспалительные цитокины (ИЛ-4, ИД-5, ИЛ-13), а также избыток IgE. В настоящее время ведутся исследования по поиску новых мишеней, главной из которых является TSLP. Тем не менее, далеко не все разработки можно считать удачными. Так, исследования лебрикизумаба были приостановлены из-за снижения показателей эффективности. Изучение действия таких ЛС, как тралокинумаб и тезепелумаб, проводятся по сей день. Активно применяются на практике омализумаб, реслизумаб, бенрализумаб, меполизумаб и дупилумаб. Результатами лечения МАТ являются уменьшение клинических проявлений, улучшение самочувствия пациентов, снижение содержания эозинофилов в крови. Однако ЛС могут вызвать аллергические реакции вплоть до анафилактического шока. Не ясны рекомендации по длительности лечения МАТ, а также неизвестен эффект после прекращения их применения.

Несмотря на недостатки, использование МАТ позволило совершить прорыв в лечении неконтролируемой БА, что значительно улучшает качество и продолжительность жизни пациентов разного возраста и пола. Разве не к этому стремится медицина?

About the authors

Uliana Alekseevna Diachenko

Omsk State Medical University

Email: ulyana.dyachenko@bk.ru
ORCID iD: 0009-0005-8211-5294
Russian Federation, 644099, Russia, Omsk, ul. Lenina, 12

Ludmila Vladimirovna Shukil

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: shukil2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1546-0734

Doctor of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor, Professor of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology

Russian Federation, 644099, Russia, Omsk, ul. Lenina, 12

Stella Gennadievna Fominykh

Omsk State Medical University

Email: stella_fominyh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5575-4083

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology

Russian Federation, 644099, Russia, Omsk, ul. Lenina, 12

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.