The drug trastuzumab and its role in therapy of breast cancer

Full Text

Актуальность. По статистическим данным, рак молочной железы является ведущим онкологическим заболеванием среди женщин. В 2023 году в России зарегистрировали 81 784 новых случаев этого заболевания, что составляет 19,1% от общего числа пациентов с раковыми заболеваниями и 20,8% от всех онкологических больных, которые находятся на учете более 5 лет [4]. Значительная часть случаев (60-65%) диагностируется на II стадии, причем II стадия наблюдается в 5 раз чаще, чем I стадия.

По мнению специалистов, снижение уровня смертности от РМЖ достигается благодаря как своевременному проведению маммографического скрининга, так и современным методам лечения [3].

Цель. Анализ научных исследований, посвящённые использованию препарата Трастузумаб и подтверждающих его эффективность в лечении рака молочной железы.

Материалы и методы.  Исследование доступных ресурсов, включая данные официальной статистики и архивные источники по выбранной тематике.

Результаты. Изучив клинические рекомендации, нами было установлено, что для лечения рака молочной железы применяется комплексный подход, а именно:

- Хирургический метод, который включает в себя множество вариантов оперативных вмешательств;

- Лучевую терапию- частичное (парциальное) облучение молочной железы проводится после органосохраняющей операции.

- Химиотерапию - для лечения раннего (операбельного) рака молочной железы используется адъювантная или послеоперационная химиотерапия. Она необходима для устранения оставшихся раковых клеток после хирургического вмешательства и уменьшения вероятности рецидива.[2].

Гормональную терапию - ее цель – снизить стимулирующее влияние гормонов на опухоль. Она может быть назначена после операции как часть адъювантной терапии, а также для лечения метастатического рака молочной железы.

Иммунотерапию- данный вид терапии чаще всего применяется при распространенной стадии рака молочной железы, когда обнаружены отдаленные метастазы. Этот метод лечения может быть использован при наличии определенных биомаркеров, которые можно выявить в опухолевых образцах с помощью молекулярно-генетических и иммуногистохимических методов исследования.

- Таргетную терапию. У некоторых раковых клеток имеются специфические белки, которые способствуют их росту. Таргетная терапия нацелена именно на эти белки, что делает её уникальной по сравнению с химиотерапией, которая направлена на уничтожение раковых клеток. Такой подход способствует увеличению медианы общей выживаемости и улучшает качество жизни пациентов.

Схемы лечения рака молочной железы формируются на основе стадии и распространенности заболевания, а также на основании генетических и иммуногистохимических исследований, результатов лабораторных анализов и наличия сопутствующих заболеваний.

Мы выяснили, что в настоящее время существует несколько молекулярных подтипов заболеваний: люминальный A, люминальный B HER2 отрицательный, люминальный B HER2 положительный, с гиперэкспрессией HER2 (нелюминальный) и базальноподобный [1]. Разделение на указанные группы основывается на экспрессии различных биологических маркеров в опухолевых клетках, среди которых выделяют:

- Ген HER2 принадлежит к семейству рецепторов, связанных с эпидермальным фактором роста (EGFR). Когда этот сигнальный путь активируется, запускаются транскрипционные процессы, что способствует ускорению клеточного роста, делению и дифференциации. В зависимости от статуса рецепторов EGFR, который может быть положительным (HER2+) или отрицательным (HER2-), определяется подходящий метод лечения. Наиболее неблагоприятной формой рака молочной железы считается рак с положительным HER2 статусом.

- Наличие на поверхности опухолевых клеток рецепторов эстрогенов и/или прогестерона имеет значительное значение. В таких случаях эти гормоны способствуют росту и размножению опухолевых клеток. В результате опухоли классифицируют как гормон-положительные (ER+, PgR+) или гормон-отрицательные (ER-, PgR-).

- Ki-67 - это маркер, который используется для определения степени пролиферативной активности опухоли. Данный показатель помогает оценить реакцию опухоли на химиотерапию. Высокий индекс Ki-67 указывает на то, что опухоль может иметь агрессивный и быстрый характер роста.

Определение молекулярного подтипа заболевания необходимо для правильной стратегии лечения РЖМ.

HER2 (аббревиатура от английского human epidermal growth factor receptor 2 – рецептор фактора роста эпидермиса) является одним из генов, отвечающим за контроль клеточного деления.

Дисфункция HER2 часто выявляется при развитии рака молочной железы, что ведет к увеличению продукции одноименного белка (HER2) и, как следствие, ускорению клеточного деления. У примерно 25% женщин с диагнозом рак молочной железы отмечается данное увеличение, что существенно усиливает агрессивность опухолевых клеток. Учитывая важность знания о HER2-статусе опухоли, тестирование на амплификацию HER2 или выявление избыточного синтеза белка HER2 считается стандартной процедурой для всех пациенток с таким диагнозом, что помогает определить правильную стратегию лечения [5].

 Применение препаратов, ингибирующих активность HER2, оправдано только в тех случаях, когда в опухолевых клетках имеется высокий уровень синтеза этого белка в результате амплификации гена HER2.

Одним из препаратов, действующих на описанный ген, является Трастузумаб. На сегодняшний день является одним из самых эффективных, используемых в лечении HER2-позитивного рака молочной железы.

Трастузумаб связывается с внеклеточным доменом HER2, который является трансмембранным гликопротеиновым рецептором с характерной тирозинкиназной активностью, присущей семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Это связывание ингибирует пролиферацию и выживание клеток, зависимых от HER2. Клеточно-опосредованная цитотоксичность в основном проявляется в отношении опухолевых клеток, которые гиперэкспрессируют этот ген.

 Изучив данные научных статей, мы вяснили, что среди механизмов действия Трастузумаба выделают такие как, предотвращение отщепления HER2, торможение ангиогенеза, индукция антителозависимой клеточной цитотоксичности, остановка клеточного цикла путем нарушения клеточных сигнальных путей и изменение регуляции экспрессии HER2 на поверхности клеток. Также было установлено, что апоптоз, вызванный Трастузумабом, вносит свой вклад в наблюдаемый противоопухолевый эффект. В ходе изучения механизма действия, можно сделать вывод о том, что данный препарат относится к двум видам терапий онкологии: таргетной и иммунотерапии.

Согласно клиническим рекомендациям, лечение необходимо проводить под строгим контролем онколога. Как уже упоминалось ранее, перед началом терапии требуется определение статуса HER-2. В настоящее время статус HER2 определяется по уровню его мембранной экспрессии с помощью иммуногистохимического метода или по степени амплификации гена с использованием флуоресцентной in situ гибридизации (FISH).

Основными противопоказаниями к приему Трастузумаба является гиперчувствительность к данному препарату. Также, обязательно учитывается гиперчувствительность пациентов к бензиловому спирту, так как он является компонентом бактериостатической воды, поставляемой вместе с препаратом. В случае обнаружении вышеуказанной реакции, рекомендуется использовать воду для инъекций.

Трастузумаб выводится из организма преимущественно через механизм метаболизма, который включает деградацию антител в печени и других тканях. Основные пути выведения:

1. Фагоцитоз: макрофаги и другие клетки иммунной системы могут захватывать и разрушать трастузумаб.
2. Протеолиз: трастузумаб распадается на пептиды и аминокислоты, которые затем могут быть использованы организмом или выведены с мочой.
3. Выведение с мочой: незначительные количества могут выводиться с мочой после метаболизма.

 

Из-за своей природы как моноклонального антитела, трастузумаб не выводится через почки в значительных количествах, что делает его выведение менее зависимым от функции почек. Выяснилось, что распределение трастузумаба не зависит от характеристик пациента, таких как возраст и уровень креатинина в сыворотке.

Подробно изучив данные о препарате, мы выяснили, что Трастузумаб используется в качестве терапии при диссеминированном раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2, как в виде монотерапии после одного или нескольких курсов химиотерапии в метастатической стадии, так и в сочетании с паклитакселом в качестве терапии первого ряда. Применяется в комбинации со стандартной химиотерапией в качестве стартового лечения, но терапию им можно также продолжать в варианте монотерапии или с лекарствами, блокирующими гормоны, такими как ингибиторы ароматазы или тамоксифен.

Диспептические расстройства, в особенности тошнота, были отмечены как наиболее частые неприятные побочные эффекты после применения Транстузумаба. Тошнота как поточный эффект встречалась у 50% пациентов, получающих терапию Транстузумабом. Основными нежелательными явлениями у больных, получавших трастузумаб были утомляемость (встречалась с частотой 21%), рвота (21%) и диарея (20%). Также Трастузумаб обладает высокой кардиотоксичностью, в следствие чего лицам, составляющим группу риска (ИБС, гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность различного генеза, произведенное ранее лечение препаратами антрациклиного ряда и циклофосфамидом) следует назначать данный препарат с большой осторожностью. Наблюдение кардиолога необходимо осуществлять на протяжении всей терапии препаратом каждые три месяца. Самые частые нежелательные побочные эффекты проявляются в виде лихорадки, озноба (особенно в первые часы введения), общая слабость, тремор, боль, в т.ч. Головокружения. Со стороны дыхательной системы могут встречаться одышка, бронхоспазм, появление хрипов в легких.

 

Нами были подробно изучены исследования международной группы по изучению рака молочной железы (Breast International Group, BIG), которые посвящены адъювантной терапии транстузумабом, в которых приняли участие 5102 женщины. Результаты  исследования окончательно подтвердили, что лечение препаратом трастузумаб в течение одного года является стандартом послеоперационной терапии для пациенток с HER2-позитивным раком молочной железы.

Исследования показало, что у женщин, получавших препарат в течение года (17 введений), риск рецидива рака молочной железы снизился на 25% по сравнению с теми, кто не проходил такое лечение. Продолжительность жизни этих пациенток также увеличилась — 90% из них живут более 8 лет. В течение четырех лет наблюдений не было отмечено значительного отрицательного влияния на функцию сердца и серьезных проблем с переносимостью. Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми в исследовании (примерно 25% в каждой группе), были алопеция, нейтропения, астения и утомляемость.

Исследования показали, что у женщин, получавших препарат в течение года (17 введений), риск рецидива рака молочной железы снизился на 25% по сравнению с пациентками, не проходившими такое лечение. Также увеличилась продолжительность жизни этих пациенток: 90% из них проживают более 8 лет. В течение четырех лет наблюдений не было выявлено значительного токсичного влияния на функцию сердца и серьезных проблем с переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами, зарегистрированными в исследовании (около 25% в каждой группе), стали нейтропения, астения, алопеция и утомляемость.

Заключение. Согласно современным научно-обоснованным данным, препарат Трастузумаб обладает высокой эффективностью для пациенток с HER-2-положительным РМЖ. Его применение возможно, как в комбинациях, также, препарат является активным в монотерапии, на разных стадиях заболевания. Несмотря на высокую эффективность, при приеме Трастузумаба могут возникать некоторые побочные эффекты, свойственные многим противоопухолевым лекарственных средств.

Трастузумаб является результатом значительных усилий множества ученых, которые разработали этот препарат и провели ряд клинических исследований. Его синтез стал возможен благодаря использованию современных технологий генной инженерии.

About the authors

Veronika Konstantinovna Grinkevich

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Email: veronikagrinkevich05@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-1098-6782

студент

Russian Federation, 10 Studencheskaya Street, Voronezh, 394036, Russia

Julia Sergeevna Ignatova

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Author for correspondence.
Email: julia.ignatova00@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8092-0477
SPIN-code: 9296-6706

Ассистент кафедры фармакологии

Russian Federation, 10 Studencheskaya Street, Voronezh, 394036, Russia

Daria Dmitrievna Vasilenko

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Email: dasha.vasilenko.17@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-5213-0863

студент

Russian Federation, 10 Studencheskaya Street, Voronezh, 394036, Russia

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.