Прикладные информационные аспекты медициныПрикладные информационные аспекты медицины2070-9277Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko - The State Budgetary Institution of Higher Professional Education «Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko» of the Ministry of Public Health of the Russian176110.18499/2070-9277-2015-18-1-159-166Original ArticleLEONOV DOCTRINE OF HYPEROXIC SANOGENESIS IN THE PRESENT CONTEXT CONCEPTS OF THE MECHANISMS OF ADAPTATION TO THE SUPERSATURATION OXYGENSavilovP N-TOGBUZ "Tambovskaya CRH"1505201518115916624042020Copyright © 2015, Прикладные информационные аспекты медицины2015The article provides an analysis of some of the provisions of the doctrine of the mechanisms of the therapeutic effect of hyperbaric oxygen, developed by the Soviet pathophysiology of AN Leonov. Shows the importance of the doctrine of hyperoxic Leonov sanogenesis in explaining the biological effects of hyperoxia and opening new therapeutic possibilities of hyperbaric oxygen.гипероксияадаптациякислородВся история гипербарической медицины есть ни что иное как, затянув-шаяся на несколько столетий, попытка врачей понять сущность лечебного действия сверхнасыщения организма кислородом, как в нормобарических, так и гипербарических условиях. Иными словами, речь идут о формировании подлинно научного мировоззрения, позволяющего не только понять механизмы лечебного эффекта гипероксии в условиях той или иной патологии, но и возможность прогнозировать тот или иной эффект гипероксигенации. Это возможно лишь при тщательном анализе исторического хода научной мысли в попытках понимания эффектов гипероксического воздействия на организм, что и было сделано в конце 60-х годов прошлого века советским патофизиологом А.Н. Леоновым, разработавшим адаптационно-метаболическую теорию гипербарической кислородной терапии [1,2,3], ставшей в дальнейшем основой учения о гипероксическом саногенезе [4]. Подобно И.И. Мечникову, сумевшему «разглядеть» в теле медузы, признаки неизвестного до того времени биологического явления - фагоцитоза, А.Н. Леонов сумел «заметить» то, на что до него не обращали внимания специалисты, работающие в области гипербарической медицины и барофизиологии. Это теснейшую взаимосвязь эволюционного перехода биосферы от бескислородного к кислородному типу жизни и формирования на этом фоне сложных реакций приспособления животного мира к нарастающему давлению кислорода [5]. Отсюда, как следствие , вытекало, что при сверхнасыщении организма кислородом, в нём происходит мобилизация, сформировавшихся и закрепившихся в процессе эволюции, реакций адаптации к гипероксии [6]. А из этого становится понятной необходимость изучения механизмов лечебного, так и патогенного воздействия гипероксии на организм с позиций представления о кислороде, как эволюционном адаптогене [5]. Выделение им трёх последовательных стадии развития гипероксических и постгиперокси-ческих состояний (адаптационная, токсическая, терминальнfz) [6] сыграло основополагающую роль в понимании тех границ применения гипербарического кислорода (ГБО2), выход за которые превращает его из лечебного фактора в патогенный агент. При этом первая, адаптационная стадия сверхнасыщения организма кислородом, когда собственно и происходит «мобилизация функционально-метаболических, морофогенетических резервов, создающих потенциал выздоровления (саногенез), определяющих основу клинического результата ГБО» [6], стала объектом пристального внимания специалистов в области гипербарической медицины. Исследования показали. что именно в эту стадию запускаются механизмы, детерминирующие не только формиро-вание гипероксического состояния, как особого функционального статуса организма, [4,7], но и эффекты гипероксического последействия [4,8,9], детерминирующие сохранение лечебного эффекта гипероксии в пост-гипероксическом периоде. Длительность адаптационной стадии гиперокси-ческого саногенеза находится в прямой зависимости от «метаболической активности клеток, определяющих их функциональное состояние» на мо-мент оксигенации [10], тогда как степень лечебного эффекта ГБО находится в обратной зависимости от длительности предгипероксического периода [11]. В свою очередь выделение А.Н. Леоновым стадийности адаптации организма к гипероксии предопределило создание концепции «подготовки больного организма к восприятию гипероксии, как лечебного фактора» [11]. Необходимость её гносеологической и экспериментальной разработки подтверждается рядом предшествующих клинических наблюдений. Например, восполнение ОЦК кристаллоидными растворами при геморрагическом шоке, вызванным минно-взрывной травмой, перед сеансами ГБО способствовало максимальному проявлению лечебного эффекта гипероксии, тогда как их применение на фоне неликвидированной гиповолемии усиливало патологические процесс у пострадавших [12]. В настоящее время считается общепризнанными, впервые сформулированные А.Н. Леоновым, положения о трёх пусковых механизмах гипероксического воздействия на клетку. К ним относятся прямое (включение кислорода в электронно-транспортные цепи мито-хондрий и эндоплазматического ретикулума), опосредованное (через свободные радикалы биомолекул и сопряжённые метаболические пути) и рефлекторные (через рецепторы) воздействие гипербарического кислорода на организм. Что касается патофизиологической классификации механизмов действия гипероксии на организм, впервые разработанной А.Н. Леоновым [4], то она по прежнему остаётся единственным путеводителем, как в понимании уже известных лечебных эффектов ГБО, так и поиске новых. Создание А.Н. Леоновым новой концепции лечебного действия ГБО [1,2,3,10], её трансформирование в адаптационно-метаболическую теорию [3], а затем и в учение о гипероксическом саногенезе [4] стало возможным благодаря разработанному леоновской школой методу параллельно-сравнительного изучения гипероксического влияния на функционально-метаболические системы и морфогенетическую основу организма. Суть его состояла в том, что один и тот же лечебный режим ГБО исследовался как на здоровом, так и больном животном. При этом объектом исследования был один и то же орган, ткань, физиологическая функция или функциональная система организма. Благодаря такому подходу, представители леоновской школы В.И. Серов и В.А. Барсуков (1980), доказали в эксперименте, существование филогенетически детерминированной различной чувствительности животных к свернасыщению их кислородом, которая определяет проявление лечебного эффекта гипероксии в условиях патологии [13]. В результате было выявлены три типа реакции организма на гипероксию, которые играли ключевую роль в выживаемости этих же животных при адаптации к гипероксии в условиях геморрагического шока (рис.1). Рис 1. Напряжение кислорода (рО2), окислительно-восстановительный потенциал (ОВП), кровоток (КТ) в больших полушария головного мозга крыс при геморрагическом шоке и ГБО. По материалам [13]. 1 группа - адекватный тип реагирования; 2 группа - слабый тип реагирования; 3 группа - ареактивный тип реагирования на «кислородную пробу» ПГП-постгипероксический период Из экспериментов В.И. Серова и В.А. Барсукова вытекают два очень важных с теоретической и практической точек зрения вывода: Во-первых, в популяциях высших животных существует определённая группа особей не способная воспринимать ГБО2 как лечебный фактор при патологии. Во-вторых, наличие у млекопитающих индивидуумов с ареактивным типом реакции на гипероксию, позволяет понять причину неэффективности ГБО терапии при объективно ожидаемом проявлении лечебного действия гипроксии. Поэтому есть необходимость детального изучения причин этой арективности и разработки методов и способов их выявления и преодоления может путём «гипероксических тренировок» индивида. В настоящее время уже не вызывает сомнения и заложенный в леонов-ском учении о гипероксическом саногенезе принцип эволюционного детер-минизма, являющийся единственным научным принципом адаптации клетки и организма в условиях кислородной среды. Это даёт возможность понимания всех проблем взаимоотношения организм- гипероксия. Например, вопроса о токсичности ГБО2, С позиций леоновского учения она не есть следствие первичной активации радикалобразования в клетке, а является результат функциональной неполноценности (в результате нарушения, истощения) антиоксидантных реакций, сформировавшихся в организме в процессе эволюционного преобразования биосферы из без кислородной в кислородную среду обитания. При этом «антиоксидантные реакции защиты отстаивают не только настоящий уровень жизни, но и утверждали в прошлом жизнеспособность аэробных организмов на каждой эволюционной ступени повышения концентрации атмосферного кислорода» [4]. С этих позиций уже по иному рассматривается роль свободных радикалов кислорода для клетки [14]. Рис.2 Содержание свободных радикалов в головном мозге и печени крыс в динамике ГБО-воздействия (3 АТА). По материалам [14] БПГМ- большие полушария головного мозга, И.С. -исходное состоя-ние,*(p0,05) - достоверность различий по отношению к исходному состоянию Одним из доказательств значимости антиоксидантной защиты клетке в адаптации к гипероксии являются исследования В.А. Барсукова о соотношении образования свободных радикалов в коре больших полушарий головного мозга ( БПГМ) и печени в зависимости от длительности гипероксии [15]. Как видно из рис.2, ткани млекопитающих обладают различной устойчивостью к действию ГБО2, что определяется индивидуальной особенностью их антиоксидантных систем выдерживать длительную гипероксическую нагрузку. Следует обратить внимание, что антиоксидантная система филогенетически более молодой ткани (кора головного мозга), в отличие от аналогичной системы печени не истощилась в ходе 6-ти часового действия ГБО2, тогда как в антиоксидантная защита печени «ломалась» на 4-м часе гипероксического воздействия. Совсем иная картина вырисовывается в случае применения однократного сеанса ГБО (3 ата. 60 мин) у здоровых животных и при острой кровопотери (ОК) [16]. В первом случае применение ГБО не вызывало увеличения уровня свободных радикалов в коре БПГМ и печени. У животных сеанс с ОК сеанс ГБО ограничивал стимулирующее влияние циркуляторной гипоксии на радикалообразование в печени, стабилизируя его на уровне, соответствующем 1 фазе развития патологического процесса (рис.3). Рис.3 Изменение содержания свободных радикалов в больших полушариях головного мозга (БПГМ) и печени крыс при острой кровопотере (ОК) и ГБО (3 ата,40 мин.) По материалам [15] 1 фаза ОК (30 минута от начала кровопускания, сразу после его окончания), 2 фаза ОК (60±10 минута от начала кровопускания при появлении агонального дыхания). Кровопускание осуществляли из правой ярёмной вены в объёме 2,8 % к весу животного со скоростью 1% через каждые 10 минут); зж- здоровые животные; *(p0,05) - достоверность различий по отношению к норме Что касается БПГМ, то гипероксия не препятствовала снижению, повышенной в 1 фазе ОК уровня свободных радикалов в мозговой ткани, к 70-й минуте постгипероксического периода. Однако если неоксигенированные анемизированные животные погибали в первые часы после ОК, то оксигенированные оставались живы [16]. Пред-ставленные результаты не только подтверждают зависимость реакции функционально-метаболических систем на ГБО от их состояния на момент оксигенации [10,17], демонстрируют способность ГБО2 тормозить повышенное радикалообразование в условиях патологии, но и показывают разнонаправленность адаптивных изменений реакций, регулирующих радикалообразование, в тканях больного организма при их сверхнасыщением кислородом. Одним из надёжных критериев жизненности любой научного учения является не только подкрепление его положений практикой, но и возможность его дальнейшего развития на фоне накопления научных данных, раскрытия ранее не известных закономерностей. Примером тому является создание теории функциональных систем П,К. Анохина, базирующейся на основных положениях учения о нервизме И.П. Павлова. Леоновское учение о гипероксическом саногенезе получило своё развитие в объяснении лечебных эффектов гипероксии в клинике [18,19], построении концепций постгипероксического состояния [8,20], гипероксического прекондиционирования [7,21], попыток создания собственных концепций лечебного действия ГБО2 [22,23]. Сформулированное и обоснованное А.Н. Леоновым представление о кислороде, как универсальном эволюционном адаптогене, позволило определить такие специфические биологические эффекты гипероксии, как гипероксическая дилатация лёгочных сосудов [24]и постгипероксическая гипоксия [25]. Выдвинутое А.Н. Леоновым положение о толерантной адаптации к гипероксии, послужили основой для разработки концепции рефрактерности к гипероксии, как одной из биологических реакций организма на сверхнасыщение кислородом, и определить типы рефрак-терности [26]. Это имеет важное значение в оценке критериев эффективности и неэффективности ГБО-терапии, выбора режимов ГБО и показаний к продлению или прекращению оксигенобаротерапии.1.Леонов А.Н. Патофизиологические основы гипербарической кислородной терапии (ме-таболическая концепция) в кн.: Геморрагический шок и коллапс.-Воронеж:, 1971 :2-23.2.Леонов А.Н. Элементы теории гипербарической оксигенации В кн. Метаболические механизмы гипербарической оксигенации Воронеж: ВГМИ, 1980:161 - 168.3.Леонов А.Н. Адаптационно-метаболическая концепция гипербарической кислородной терапии в кн. Механизмы гипербарической оксигенации Воронеж, 1986: 126-1334.Леонов А.Н. Гипероксия. Адаптация. Саногенез Воронеж: ВГМА, 2006.5.Леонов А.Н. Гипербарический кислород как фактор адаптации биологических процес-сов в условиях патологии. в кн.: Гипербарическая медицина М.:Наука,1981, т.1:7-9.6.Леонов А.Н. Гипероксия. Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза. I. Об-щая характеристика механизмов гипербарической кислородной терапии Бюлл. гиперба-рич. биологии и медицины 1993;1(1-4): 61-73.7.Савилов П.Н. Гипероксическое состояние организма Бюлл. гипербар. биол. и медицины 2005; 13 (1-4):30-95.8.Савилов П.Н. Эффекты гипероксического последействия и постгипероксическое состо-яние организма Бюлл. гипербар. биол и медицины 2006;14(1-4): 21-51.9.Мальцева Л.Д., Мальцев И.Д. Адаптационно- функциональный механизм саногенети-ческого эффекта гипероксии при сывороточной болезни Бюлл гипербар. биол. и медици-ны 2007;15(1-4):6610.Леонов А.Н. О значении метаболической активности корковых структур мозга в меха-низмах компенсации при острой анемизации и ГБО.- в кн.: Геморрагический коллапс и оксигенобаротерапия Воронеж: ВГМИ, 1969: 7 -16.11.Савилов П.Н. Методология гипероксического саногенеза в разработке «золотых» стандартов ГБО Гипербарическая физиология и медицина.2005; 3:18-30.12.Богомолов Б.Н.,. Пантелеев А.В., Полушин Ю.С. Реанимационная помощь при минно-взрывной травме Анестезиол. и реаниматология 1998;2:11-16.13.Серов В.И., Барсуков В.А. Динамика окислительно-восстановительного потенциала, напряжения кислорода и кровотока в мозге при геморрагическом шоке и гипербарической оксигенации.- в кн. Метаболические механизмы ГБО. Воронеж, 1980: 42-45.14.Родионов В.В. Мельников Г.П. Шпектор В.А. К вопросу о функции свободных ради-калов кислорода Вопросы гипербарической медицины, 2014;спецвыпуск: 48-50.15.Барсуков В.А. Некоторые особенности свободнорадикальных процессов и тканевого дыхания в головном мозге и печени белых при гипербарической оксигенации в кн.: Электроника и химия в кардиологии, Воронеж: ВГМИ, 1968:184-189.16.Барсуков В.А., Леонов А.Н. О значении свободных радикалов в кле-точных механиз-мах компенсации при острой кровопотере и оксигенобаротерапии.- в кн.: Геморрагиче-ский коллапс и оксигенобаротерапия, Воронеж: ВГМИ,, 1969:29-35.17.Савилов П.Н., Яковлев В.Н. Реакция фосфатзависимой глутаминазы гепатоцитов на повреждение печени и гипербарическую оксигенацию Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 2014;157(3): 272-27418.Белокуров Ю.Н., Рыбачков В.В. Гипербарическая оксигенация при критических состо-яниях в хирургии Ярославль: Верх-Волжск. кн изд-во,1981.19.Руководство по гипербарической медицине (ред. С.А.Байдин, А.Б. Граменецкий, Б.А. Рубинчик) М.: Медицина, 2008.20.Демуров Е.А. Шпектор В.А., Колчина Е.Я. Механизмы последействия гипербарической оксигенации (гипотетические варианты гипероксического саногенеза) Бюлл. гипербарической биологии и медицины. 1995;3 (4):29 - 36.21.Савилов П.Н. Гипербарическое гипероксическое прекондиционирование В кн. «Баро-терапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и поражённых» Мат. 7-й Всеармейской научно-практ. конф. С.Пб, 2009:12-13.22.Воробьёв К.П. Концепция механизмов лечебного и патогенного дей-ствия ГБО Вопросы гипербарической медицины, 2007; 1-2: 18-19.23.Демуров Е.А. Патофизиологические аспекты взаимодействия гипербарической окси-генации и организма Патологическая физиология и эксперим. терапия 1989;3:3-11.24.Савилов П.Н. Гипероксическая дилатация лёгочных сосудов Бюлл. гипербар. биол и медицины 2004;12 (1-4):45-85.25.Савилов П.Н. Кислородный режим оперированной печени после гипероксии Бюлле-тень гипербарич. биол и медицины 2001;9(1-4):5-11.26.Савилов П.Н. О понятии рефрактерности в механизмах адаптации к гипероксии Бюл-летень гипербарич. биол и медицины 1999;7(1-4):117-118