Biomarkers and biochemical parameters of venous blood as criteria for the effectiveness of SARS-CoV-2 therapy with intracellular non-receptor tyrosine kinases


Cite item

Full Text

Abstract

Severe acute respiratory syndrome associated with coronavirus-2 (SARS-CoV-2) is a systemic disease characterized by various severity of pulmonary symptoms, cardiac conduction disorders, gastrointestinal disorders, as well as neurological and endocrine disorders, renal insufficiency, myalgia. SARS-CoV-2 infection contributes to the imbalance between innate and adaptive immunity, which becomes more pronounced, especially in patients with severe form. Its effect on the pancreas, liver and other organs may be due to both direct cytopathic action and immuno-mediated mechanisms. The pathological effect of this virus on lipid metabolism and the blood coagulation system has been proven. Excessive and uncontrolled release of pro-inflammatory cytokines, characteristic of a new coronavirus infection, contributes to the development of a "cytokine storm". Janus kinase inhibitors have been proposed as a new type of immunomodulatory drugs. With a new coronavirus infection, these drugs can prevent the development of a "cytokine storm".

Full Text

Актуальность. Тяжелый острый респираторный синдром, ассоциированный с коронавирусом-2 (SARS-CoV-2), является системным заболеванием, характеризующийся различной тяжести легочными симптомами, нарушениями сердечной функции, желудочно-кишечными расстройствами, а также неврологическими и эндокринными нарушениями, почечной недостаточностью, миалгиями. Механизмы, лежащие в основе различных проявлений вирусной инфекции, изучены не полностью, но большинство данных свидетельствуют о том, что тяжелая форма COVID-19 является результатом вызванных вирусом нарушений в иммунной системе и, как следствие, повреждения тканей. Инфекция SARS-CoV-2 способствует нарушению баланса между врожденным и адаптивным иммунитетом, которое становится более выраженным, когда у пациентов развиваются тяжелые симптомы. Таким образом, COVID-19 влияет на многие органы и метаболические пути организма человека.

β-клетки поджелудочной железы экспрессируют ACE2. Подобно ротавирусам и вирусам Коксаки, SARS-CoV-2 может непосредственно повреждать β-клетки и индуцировать апоптоз, оказавшись внутри клетки. Он также подавляет транскрипцию гена инсулина. Связывание вируса истощает запасы ACE2 на поверхности клетки и уменьшает его контррегуляторные эффекты на передачу сигналов, опосредованных ангиотензином II. Активация ренин-ангиотензинового пути дополнительно способствует резистентности к инсулину, воспалению и дисфункции β-клеток [1-4].

Повышенная экспрессия ACE2 наблюдается в холангиоцитах (59,7% клеток) и, в меньшей степени, в гепатоцитах (2,6% клеток). Это доказывает, что инфекция SARS-CoV-2 нарушает функцию печени за счет прямой цитотоксичности из-за непрерывной репликации вируса в вышеупомянутых популяциях клеток. Таким образом, SARS-CoV-2 может оказывать цитопатическое действие за счет лизиса и / или индукции некроза и апоптоза.

У более одной трети пациентов, госпитализированных из-за инфекции SARS-CoV-2, имеются нарушение функции печени. Повышение активности аспартаттрансаминазы и аланинтрансаминазы, особенно у мужчин, приводит к тяжелому течению COVID-19 [5].

Уровень мебраносвязанного холестерина может влиять на проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетку. Более высокая концентрация способствует, а более низкая снижает эндоцитоз вирусных частиц. Холестерин значительно увеличивает концентрацию рецепторов ACE2 в клеточной мембране. Во время инфекции уровень холестерина имеет тенденцию к снижению, что напрямую коррелирует с тяжестью симптомов и приводит к гиполипидемии, хотя точный механизм, объясняющий это явление, пока не определен. Уровень холестерина может служить дополнительным показателем тяжести заболевания COVID-19. Многие исследования показали снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с COVID-19 по сравнению с уровнями ЛПВП в сыворотке крови здоровых людей. Также отмечено и снижение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Концентрация триглицеридов у пациентов с заболеванием COVID-19 была выше, чем уровни, полученные в контрольных группах, однако по мере прогрессирования заболевания наблюдалось его снижение [6-8].

Коагулопатия, ассоциированная с COVID-19, является опасным для жизни осложнением инфекции. Однако лежащие в основе клеточные и молекулярные механизмы, приводящие к этому состоянию, неясны. Фактические данные подтверждают концепцию о том, что нарушения свертывающей системы включает сложные взаимодействия между врожденным иммунным ответом, коагуляционными и фибринолитическими путями и эндотелием сосудов, что приводит к прокоагулянтному состоянию. Можно выделить три основных патологических механизма: во-первых, дисфункция эндотелиальных клеток сосудов; во-вторых, гипервоспалительный иммунный ответ; и, наконец, гиперкоагулянтность. У многих больных новой коронавирусной инфекцией повышаются протромбин, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, особенно это выражено у пациентов с тяжелым течением [9, 10].

Ингибиторы янус-киназ Барицитиниб и Тофацитиниб применяются для лечения новой коронавирусной инфекции. Янус-киназа представляет собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ, которые передают сигналы, опосредованные цитокинами. Основная функция пути JAK-STAT заключается в передаче сигналов от рецепторов на клеточной мембране к ядру. Этот путь необходим для функционирования цитокинов и факторов роста, что приводит к важным клеточным процессам, таким как пролиферация, дифференцировка иммунных клеток. Это необходимо для развития адекватного иммунного ответа. Ингибиторы, которые блокируют ферментативную активность янус-киназы (ИЯК), предложены в качестве нового типа иммуномодулирующих препаратов. При новой коранавирусной инфекции эти препараты могут предотвращать развитие «цитокинового шторма». Сигнальный каскад цитокинов требует только трех элементов (рецептор, киназа и фактор транскрипции). Каждый цитокин связывается со специфическим рецептором, который способствует активации специфических JAK и STAT; локализованные в рецепторе STAT фосфорилируются JAK, что приводит к их диссоциации от рецептора и транслокации в ядро, где они индуцируют экспрессию генов, чувствительных к цитокинам.

Когда в человеческий организм вторгаются бактерии и вирусы, иммунная система выделяет большое количество цитокинов. Чрезмерное и неконтролируемое высвобождение провоспалительных цитокинов способствует развитию синдрома «цитокинового шторма».

Барицитиниб и Тофацитиниб - это конкурентные ингибиторы киназы АТФ, который избирательно, эффективно и обратимо ингибирует JAK1 / JAK2. Подавляя JAK1 / JAK2, они внутриклеточно подавляют провоспалительный сигнал нескольких цитокинов, таких как IL-6, IL-12, IL-23 и IFN-γ . Эти препараты могут снизить гипервоспаление или так называемый цитокиновый шторм, вызванный SARS-CoV-2, что предотвращает повреждение легких и, возможно, других органов [11-16].

Цель работы – изучить динамику биологических маркеров, биохимических параметров и показателей коагулограммы у пациентов с новой коронавирусной инфекцией средней формы тяжести течения при назначении терапии ингибиторами янус-киназ Барицитинибом и Тофацитинибом.

Материал и методы исследования. В исследовании участвовали 60 пациентов с новой коронавирусной инфекцией средней формы течения. Все получали стандартное лечение, включавшее антибиотики, глюкокортикостероиды и низкомолекулярные гепарины. Первая группа - группа сравнения (пациенты, не получавшие этиотропую и упреждающую противоспалительную терапию). В нее включены 25 пациентов (мужчин - 10, женщин – 15). Средний возраст составил 50,26 ± 5,46 лет, сроки амбулаторного лечения 6,6 ± 0,40 дней, длительность госпитализации 11,2 ± 0,91 дней, длительность лихорадки 7,06 ± 0,71 дней, КТ ОГК 20,67 ± 1,91%, длительность вирусоносительства 18,29 ± 0,86 дней, уровень сатурации крови кислородом 95,64 ± 0,34 %. Вторую группу составили 35 пациентов, которым была назначена терапия ингибиторами янус-киназы (Барицитиниб, Тофацитиниб). Мужчин – 17, женщин - 18. Средний возраст- 55,6 ± 0,99 года, сроки амбулаторного лечения 7,57 ± 0,45 дней, длительность госпитализации - 12,37 ± 0,42, длительность вирусоносительства - 18,97 ± 0,56 дня, сатурация крови кислородом - 94,55 ± 0,31, длительность лихорадки 9,29 ± 0,65 дней, КТ ОГК 30,49 ± 1,55%. 2 пациента из этой группы были переведены в реанимационное отделение из-за ухудшения состояния состояния. Барницитиб или Тофацитиниб назначался в 1-2 дни госпитализации или на 7 -8 дни от начала заболевания в стандартной дозировке. Барацитиниб по 4 мг 1 р/сут в течение 7-14 дней. Тофацитиниб по 10 мг 2 р/сут в течение 7-14 дней.

Больные обследовались в первый день госпитализации (1 период), 3-8 дни (2 период), и при выписке из стационара (3 период).

Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г., WMA Declaration of Helsinki –Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects (2013), Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.2003 No 266. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

В первый день поступления в стационар выполняли: компьютерную томографию органов грудной клетки, оценивали уровень сатурации крови кислородом, электрокардиографию. Выполняли биохимические, иммунологические, гематологические исследования. Определение вируса SARS-CoV-2 проводилось методом ПЦР. Биохимические показатели (BS-120, Mindray) включали определение СРБ, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), общего белка, альбумина, мочевины, креатина, глюкозы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатикиназы, щелочной фосфатазы, амилазы, билирубина, холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, мочевой кислоты. Параметры свертывающей сситемы измеряли на коагулометре автоматическом «CoaLAB1000» «LABiTec Labor BioMedikal Technologies GmbH», Германия. Ферритин определяли методом ИФА с помощью наборов Алкорбио РФ. Интерлейкин 6 исследовали методом ИФА наборами «ВеторБест». Статистический анализ выполняли с помощью прикладных статистических программ, рассчитывали показатели описательной статистики. Количественные признаки представляли в виде медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Сравнение медиан в группах осуществляли с помощью теста Вилкоксона и критерия Манна-Уитни.

Полученные результаты и их обсуждение. При анализе динамики основных биологических маркеров выявлен незначительный рост интерлейкина 6 и ферритина к моменту выписки. Более высокие цифры этих показателей у пациентов, получавших терапию ингибиторами янус-киназ можно объяснить тяжестью состояния. Выявлено достоверное снижение СРБ в 3 периоде. Наименьшее значение оказалось во второй группе. Из этих данных, можно сделать вывод, что ингибиторы янус-киназ предупреждают сильное повышение интерлейкина 6 и ферритина. Эти препараты не дают развиться синдромам «цитокинового шторма» и «активации макрофагов». Также они более выражено влияют на гипервоспалительную реакцию, достоверно снижая СРБ к моменту выписки.

При анализе динамики основных биологических маркеров выявлен незначительный рост интерлейкина 6 и ферритина к моменту выписки. Более высокие цифры этих показателей у пациентов, получавших терапию ингибиторами янус-киназ можно объяснить тяжестью состояния. Выявлено достоверное снижение СРБ в 3 периоде. Наименьшее значение оказалось во второй группе (табл.1).

 

Таблица 1. Динамика основных биологических маркеров в исследуемых группах и периодах

Показатель

1 период

2 период

3 период

1.1

1.2

2.1

2.2

3.1

3.2

Интерлейкин 6 пг/мл

2,5
(0-6,0)

1,0
(0-15,0)

2,0
(1,0-5,0)

11,0
(2,0-45,0)

10,5
(5,0-45.0)

18,5
(12,0-51,75)

Ферритин нг/мл

237,0
(142,0-477,0)

454,0
(245,0-920,0)

415,5
(280,75-2022,5)

647,0
(156,25-1612,5)

547,0
(345,0-2330)

252,0
(241,0-2740)

СРБ мг/л

28,0
(20,0-47,5)

40,0
(26,0-63,0)

18,0
(12,0-29,0),

34,0
(21,25-62,25)

19,0
(11,0-29,0)

14.0
(8,5-17,5)

 

Из данных таблицы 1 можно сделать вывод, что ингибиторы янус-киназ предупреждают сильное повышение интерлейкина 6 и ферритина. Эти препараты не дают развиться синдромам «цитокинового шторма» и «активации макрофагов». Также они более выражено влияют на гипервоспалительную реакцию, достоверно снижая СРБ к моменту выписки.

Таблица 2. Биохимический динамический профиль

Показатель

1 период

2 период

3 период

1.1

1.2

2.1

2.2

3.1

3.2

АСТ МЕ/л

42,0
(27,5-49,5)

40,5
(27,25-49,0)

35,0
(28,75-47,25)

38,5
(32,0-45,0)

33,0
(30,0-40,0)

29,0
(24,5-40,5)

АЛТ МЕ/л

34,0
(23,0-50,5)

36,0
(25,5-53,25)

42,0
(35,0-71,0)

42,5
(29,5-62,75)

62,0
(42,0-104,0)

36.0
(29.0-59,5)

Билирубин мкмоль/л

9,4
(7,6-11,9)

9,25
(7,8_12,3)

8,0
(6,35-9,68)

8,15
(5,5-9,7)

11,1
(8,6-12,9)

8,4
(6,25-11,0)

Амилаза Е/л

39,0
(32,5-50,5)

48,0
(34,5-70,25)

52,0
(41,25-67,5)

57,5
(40,25-77,0)

51,0
(41,0-59,5)

61,0
(49,5-91,5)

Щелочная
ф-таза МЕ/л

101,0
(89,0-141,0)

97,5
(91,75-113,0)

97,5
(73,25-141,0)

96,5
(82,0-102,0)

75,0
(72,5-84,25)

90,0
(86,5-104.0)

ГГТ МЕ/л

44,0
(24,5-110,5)

48.0
(29,0-75,0)

54,0
(32,25-92,5)

48.5
(32,0-85,25)

56,0
(37,0-87,0)

42,0
(27,0-80,5)

ЛДГ Е/л

289,0
(215,5-374,5)

289,0
(242,25-388,0)

246,5
(178,25-310,5)

327,0
(269,0-390,0)

249,5
(184,25-308,0)

320,0
(278,5-383,0)

Мочевина ммоль/л

6,4
(4,3-7,0)

5,5
(4,45-7,4)

6,2
(4,63-6,7)

5,8
(5,3-7,88)

7,7
(4,3-10,7)

6,1
(4,85-8,15)

Креатинин мкмоль/л

90,0
(77,5-103,0)

92,5
(80,5-98,75)

85,0
(75,25-95,75)

84,0
(78,0-92,0)

84,0
(78,0-92,0)

83,0
(75,0- 89,5)

Холестерин ммоль/л

4,9
(4,05-5,4)

4,75
(4,1-5,8)

5,15
(4,425-5,755)

5,1
(4,1-5,9)

5,4
(5,2-5,6)

5,5
(4,2-6,9)

Триглицериды ммоль/л

1,3
(0,9-1,78)

1,15
(0,83-1,53)

1,8
(1,33-2,5)

2,0
(1,48-2,73)

1,9
(1,45-2,9)

2,6
(2,1-4,85)

ЛПВП ммоль/л

1,0
(0,83-1,25)

1,1
(0,9-1,3)

1,0
(0,9-1,23)

1,1
(0,9-1,3)

1,4
(1,2-1,6)

1,25
(1,12-1,6)

ЛПНП ммоль/л

2,75
(2,05-3,55)

3,0
(2,6-3,3)

3,5
(2,9-4,0)

3,0
(2,05-3,6)

3,7
(3,2-3,9)

3,55
(3,23-4,0)

Глюкоза ммоль/л

6,6
(5,475-7,425)

7,0
(5,65-8,05)

5,7
(4,1-6,375)

5,15
(4,38-6,08)

5,3
(4,375-6,725)

4,6
(4,1-6,2)

Общий белок г/л

70,0
(67,0-75,25)

69,5
(67,0-74,5)

66,5
(61,25-70,0)

66,0
(63,0-68,0)

62,0
(59,0-64,0)

61,0
(59,0-65,5)

Альбумин г/л

42,0
(41,0-45,0)

46,0
(42,0-47,75)

41,0
(39,25-43,0)

41,0
(39,0-43,0)

41,5
(40,75-44,25)

40,0
(37,5-41,75)

Креатинкиназа Е/л

92,0
(53,0-149,0)

147,5
(90,75-258,0)

38,5
(23,5-64,5)

69,0
(34,0-197,0)

29,5
(20,5-51,25)

52,0
(25,0-76,0)

Мочевая к-та мкмоль/л

341,0
(254,5-417,5)

266,0
(198,75-379,75)

257,0
(211,25-298,25)

265,0
(218,75-371,75)

262,0
(226,0-312,5)

290.0
(218,5-389,25)

 

Анализ биохимических маркеров, характеризующих функцию печени у пациентов показал, что вирус вызывающий новую коронавирусную инфекцию, обладает повреждающим действием на печень. Наиболее выражено это к моменту выписки пациентов из стационара. Ингибиторы янус-киназ достоверно снижают гепатотоксическое действие вируса COVID-19. К моменту выписки снижаются до нормы показатели АСТ, АЛТ, ГГТ во второй группе. В первой же группе они остаются высокими. Активность щелочной фосфатазы в крови достоверно снижается к моменту выписки. Они же снижают цитопатическое действие вируса на поджелудочную железу. Уровень глюкозы достоверно снижается наиболее низко у пациентов 2 гр. к моменту выписки. Активность амилазы растет. Более выраженный рост во второй группе. Выявлено негативное воздействие вируса на липидный обмен. Достоверно повышаются уровни холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности ко времени выписки из стационара в обеих группах. Видимо, это связано с уменьшением вирусной нагрузки. Таким образом, вирус SARS-CoV-2 оказывает патологическое действие на динамику маркеров, характеризующих метаболические процессы организма.

Вирус новой коронавирусной инфекции не оказывает значительного действия на свертывающую ситему крови у больных неосложненной средней формы течения. Можно лишь отметить некоторое снижение фибриногена в период выписки из стационара (табл.3).

Таблица 3. Динамические изменения свертывающей системы крови

Показатель

1 период

2 период

3 период

1.1

1.2

2.1

2.2

3.1

3.2

Протромбиновое время сек.

16,0
(15,4-17,2)

16,3
(15,8-16,9)

15,9
(15,3-16,6)

16,4
(15,4-16,73)

16,5
(15,15-16,75)

15,45
(15,0-16,68)

Протромбин по Квику %

94
(87-107)

91,0
(85,0-96,7)

95
(88-106)

91,0
(87,0-102,0)

89
(87-105)

100,9
(87,25-106,8)

АЧТВ сек.

28,0
(24,0-30,2)

28,5
(26,0-32,0)

24,0
(23,0-26,0)

27,0
(24,23-29,0)

24,0
(23,0-29,0)

26,0
(24,0-27,78)

Фибриноген г/л

4,5
(3,9-5,2)

4,2
(3,6-4,9)

3,9
(3,6-4,6)

3,9
(3,2-4,5)

4,0
(2,9-4,8)

3,2
(2,8-3,9)

 

Выводы. Ингибиторы янус-киназ назначаются пациентам, нуждающимся в госпитализации при наиболее тяжелом клиническом течении. Барицитиниб и Тофацитиниб снижают возможность развития грозных осложнений новой коронавирусной инфекции, таких как синдрома цитокинового шторма и синдрома активации макрофагов. Они предотвращают повышение уровней ферритина и интерлейкина 6. Ингибиторы янус-киназ достоверно снижают патогенное воздействие на печень, поджелудочную железу, липидный обмен. Достоверно снижаются количество СРБ, АЛТ, ГГТ, глюкозы, повышается уровень холестерина.

×

About the authors

Stanislav M Kostenko

БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Author for correspondence.
Email: kostenko@aidsvrn.ru

 к.м.н., заведующий иммунологической лабораторией БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Russian Federation

Irina A Tulinova

БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Email: tulinova@aidsvrn.ru

 главный врач БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Russian Federation

Sergei V Andreias

БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Email: z_org@aidsvrn.ru

зам. гл. врача БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Russian Federation

Natalya V Dushkina

БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Email: z_med@aidsvrn.ru

зам. гл. врача БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Russian Federation

Tatyana A Muha

БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Email: muha@aidsvrn.ru

зам. гл. врача БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Russian Federation

Elena Е Zotova

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: zotova1109@yandex.ru

к.хим.н., доц. каф. клинической и лабораторной диагностики ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко 

Russian Federation

Дмитрий S Kostenko

ФГБОУ ВО ВГУ

Email: dmitrij2012@yandex.ru

ординатор ФГБОУ ВО ВГУ

Russian Federation

References

  1. Wu CT, Lidsky PV, Xiao Y, Lee IT, Cheng R, Nakayama T, et al. SARSCoV-2 infects human pancreatic beta cells and elicits beta cell impairment. Cell Metab. 2021;33(8):1565–76.
  2. Steenblock C, Richter S, Berger I, Barovic M, Schmid J, Schubert U, et al. Viral infiltration of pancreatic islets in patients with COVID-19. Nat Commun. 2021;12(1):3534.
  3. Tang X, Uhl S, Zhang T, Xue D, Li B, Vandana JJ, et al. SARS-CoV-2 infection induces beta cell transdifferentiation. Cell Metab. 2021;33(8):1577–91.
  4. Srivastava A, Rockman-Greenberg C, Sareen N, Lionetti V, Dhingra S. An insight into the mechanisms of COVID-19, SARS-CoV2 infection severity concerning beta-cell survival and cardiovascular conditions in diabetic patients. Mol Cell Biochem. 2022;477(6):1681–95.
  5. Cichoż-Lach H, Michalak A. Liver injury in the era of COVID-19. World J Gastroenterol 2021; 27(5): 377-390.
  6. Wei, X.; Zeng, W.; Su, J.; Wan, H.; Yu, X.; Cao, X.; Tan, W.; Wang, H. Hypolipidemia is associated with the severity of COVID-19. J. Clin. Lipidol. 2020, 14, 297–304.
  7. Hu, X.; Chen, D.;Wu, L.; He, G.; Ye,W. Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity of COVID-19 infection. Clin. Chim. Acta 2020, 510, 105–110.
  8. Sun, J.T.; Chen, Z.; Nie, P.; Ge, H.; Shen, L.; Yang, F.; Qu, X.L.; Ying, X.Y.; Zhou, Y.;Wang,W.; et al. Lipid Profile Features and Their Associations with Disease Severity and Mortality in Patients With COVID-19. Front. Cardiovasc. Med. 2020, 7, 584987.
  9. Jean M.Connor, Jerrold H.Levy. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 4 JUNE 2020 | VOLUME 135, NUMBER 23
  10. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:844–847.
  11. Zegeye M.M., L. Madelene, F. Knut, et al., Activation of the JAK/STAT3 and PI3K/ AKT pathways are crucial for IL-6 trans-signaling-mediated pro-inflammatory response in human vascular endothelial cells, Cell Commun. Signal. 16 (1) (2018) 55.
  12. O'Shea J.J., Schwartz D.M., Villarino A.V., et al., The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention, Annu. Rev. Med. 66 (2015) 311–328.
  13. Taylor P.C., Keystone E.C., Désirée van der Heijde, et al., Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis, N. Engl. J. Med. 376 (7) (2017) 652–662.
  14. Gadina M., Johnson C., Schwartz D., et al., Translational and clinical advances in JAK-STAT biology: the present and future of jakinibs, J. Leukoc. Biol. 104 (3) (2018) 499–514.
  15. Bronte Vincenzo, Ugel Stefano, Tinazzi Elisa Baricitinib restrains the immune dysregulation in patients with severe COVID-19 J Clin Invest. 2020;130(12):6409-6416.
  16. Tanaka Yoshiya, Luo Yiming, John J. O’Shea, Shingo Nakayamada Janus kinase-targeting therapiesin rheumatology: a mechanisms-based approach. Nat Rev Rheumatol 18, 133-145 (2022).

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies