ADVERSE REACTIONS TO ANTITUBERCULOSISDRUG

Full Text

Актуальность. Туберкулез - одна из самых значимых причин смерти в мире от инфекционного агента; он представляет собой не только важную медико-биологическую, но и социальную проблему. Для лечения туберкулеза используются различные режимы химеотерапии. Лекарственная терапия включает использование от четырех и более препаратов одновременно. Основными противотуберкулезными препаратами (препаратами первого ряда) являются - Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол. Второй ряд противотуберкулезной терапии включает препараты группы аминогликозидов, фторхинолонов и другие препараты (линезолид, бедаквилин и др.) Они используются при развитии множественной и широкой лекарственной устойчивости (МЛУ/ШЛУ). Минимальным количеством препаратов в этом случае является пять. Выбор комбинации препаратов зависит от чувствительности микобактерий. Побочные реакции при использовании противотуберкулезных препаратов возникают в 7 - 69% случаев [1]. По литературным данным, серьезными побочные реакции бывают в 22,2% случаев, а у 7,4% пациентов требуют полной отмены противотуберкулезной терапии [7]. Неблагоприятные побочные реакции (НПР) противотуберкулезных препаратов часто дозозависимы [8], однако основной фармакологический эффект более значим, чем риск НПР [4]. Кроме гепатотоксического, отмечают ототоксический, нефротоксический, кардиотоксический побочные эффекты. Например, включение препарата Бедаквилин увеличивает риск возникновения кардиотоксическкого действия, обусловленного эффектом самого препарата, а также его взаимодействием с лекарственными средствами, применяющимися в комбинированной терапии. По данным исследований, полная отмена Бедаквилина отмечена в 5,6% случаев [7]. Одной из частых причин развития НПР с летальными исходами в 3,2% случаев является Изониазид [6]. Изониазид - один из основных противотуберкулезных препаратов, может вызывать различные побочные реакции, в том числе токсическое поражение печени [9]. В одном из исследований показано, что Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных (или у 2% лиц старше 50 лет) и подъем трансаминаз более чем в 3 раза у 10-20% больных. При этом продолжение использования препарата может приводить к летальному исходу [2]. Другие противотуберкулезные препараты тоже обладают гапатотоксическим эффектом различной степени выраженности, что может усиливать повреждающее действие Изониазида на печень в случае комбинированной терапии. Возникновение серьезной НПР создает угрозу для жизни пациента и может привести к стойкой утрате трудоспособности. Глобальная база ВОЗ (2016 г.) содержит около 13 миллионов отчетов. Одной из самых распространенных нежелательных реакций, связанных с приемом лекарственных средств является гепатотоксичность (около 10 % от всех побочных реакций) [6]. Токсическое поражение печени от легких форм до печеночной недостаточности описано более чем у 1000 лекарственных препаратов [3]. При назначении противотуберкулезной терапии, когда пациент получает несколько препаратов, оказывающих токсическое воздействие, сложно установить причину нежелательной реакции. С другой стороны, прерывание фармакотерапии способствует формированию лекарственной устойчивости микобактерий и снижению эффективности лечения. Кроме того, препараты назначены по жизненным показаниям, и их отмена может привести к ухудшению течения основного заболевания. Среди пациентов с МЛУ-ТБ во всем мире в 2009 году зафиксировано успешное лечение только в 48 % случаях [5]. Целью исследования являлось определение наиболее значимых маркеров выявления побочных эффектов противотуберкулезной терапии. Материал и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ извещений о побочных реакциях на противотуберкулезные препараты (ПТП), зарегистрированных в Воронежской области за период 2016-2018 гг. Извещения были направлены медицинскими организациями в региональный центр мониторинга безопасности лекарственной терапии (БУ ВО ЦККи СЛС). Вероятность (предсказуемость) реакций определялась по наличию описания токсического действия препарата в инструкции по медицинскому применению и с помощью программного обеспечения для выявления потенциально неблагоприятных комбинаций препаратов (Лаборатория «Элемент», Москва). Полученные результаты и их обсуждение. Всего БУ ВО ЦККи СЛС за период 2016-2018 зарегистрирована 217 нежелательная побочная реакция на противотуберкулезные препараты (27% от всех извещений о НПР, поступивших в региональный центр за период 2016-2018 гг.). Из них 157 случаев (72%) - составили серьезные НПР. Среди всех пациентов, принимавших противотуберкулезную терапию, частота возникновения побочных реакций составила - 10%. Количество одновременно принимаемых препаратов варьировало от 5 до 12, что повышало риск лекарственного взаимодействия, поскольку во всех случаях наблюдалась полипрагмазия. В 20 случаях (9,21%) у пациентов зарегистрирован ототоксический эффект (нейросенсорная тугоухость) на аминогликозиды (Канамицин, Амикацин), гликопептиды (Капреомицин), в сочетании с препаратами группы фторхинолонов (Левофлоксацин, Моксифлоксацин), которые также способны вызывать ухудшение слуха. В 18 случаях (8,29%) зарегистрировано кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT), потребовавшее отмены ПТП. Кардиотоксический эффект наблюдался на IV и V режимах химеотерапии, в которых был использован препарат Бедаквилин и фторхинолоны (Левофлоксацин, Спарфлоксацин или Моксифлоксацин). В инструкции по применению препарата Бедаквилин указано отсутствие усиления токсического воздействия на сердце при совместном использовании фторхинолонов, но в инструкциях по применению фторхинолонов отмечена возможность повышения риска удлинения интервала QT при совместном применении с другими кардиотоксичными препаратами, что отмечено в клинической практике при сочетании Бедаквилина и фторхинолонов. В 16 (7,37%) случаях при назначении ПТП I режим химеотерапии зарегистрировано повышение в крови мочевой кислоты, боли в суставах. Нефротоксический эффект наблюдался у 7 пациентах (3,23%). Нейротоксичность выявлена в 8 случаях (3,69%), из них - у 3 больных участились приступы эпилепсии, в 3 случаях зарегистрировано повышение артериального давления. Аллергические реакции на ПТПТ были отмечены у 30 пациентов (13,82%). В структуре нежелательных реакций преобладали гепатотоксические реакции - 152 (70,05%), из них 1 пациент (0,46%) - с летальным исходом. При оценке условий назначения ПТП в случаях выявления НПР было установлено, что противотуберкулезная терапия часто проводилась на фоне вирусных гепатитов, алкогольной болезни печени. Это могло увеличить вероятность токсического воздействия на печень ПТП. В 1 случае имелось сочетание противогрибковой и противотуберкулезной терапии, что также повышало риск НПР. Гепатотоксические реакции чаще всего регистрировались при режиме химиотерапии I и III, интенсивная фаза (препараты Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол). Гепатотоксичность проявлялась в виде тошноты, ухудшения самочувствия, повышения в крови «печеночных» трансаминаз. Клинические проявления НПР на прием ПТП соответствовали сведениям, представленным в инструкциях по применению лекарственных препаратов Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Во всех случаях у пациентов потребовалась временная отмена ПТП до снижения АСАТ, АЛАТ, посте чего прием препаратов был продолжен. Итогом оценки риска межлекарственного взаимодействия с использованием программного обеспечения (лаборатория «Элемент», Москва) показало, что во всех случаях назначения противотуберкулезной терапии имелся высокий риск потенциально неблагоприятных комбинаций препаратов с токсическим воздействием на печень. Выводы. Необходимость комплексного применения рекомендуемых режимов противотуберкулезной химиотерапии создает условия для возникновения побочных эффектов. Наиболее значимым маркером прогноза побочных эффектов противотуберкулезной терапии является сочетание препаратов с однонаправленным побочным действием. Полипрагмазия и использование одновременно нескольких препаратов, обладающих однонаправленными НПР, создает условия для возникновения побочных эффектов. Своевременное выявление НПР и адекватная коррекция режима фармакотерапии позволяет продолжить химиотерапию туберкулёза с учетом индивидуального подхода к лечению каждого пациента.

About the authors

N. N Perova

Voronezh State Medical University

G. A Batischeva

Voronezh State Medical University

E. N. Muzalevskaya

Voronezh State Medical University

D. A Atyakshin

Voronezh State Medical University

References