COMPOSITION DEVELOPMENT AND PHARMACEUTICO-TECHNOLOGICAL PROPERTIES STUDY OF A TABLETED DOSAGE FORM MADE ON THE BASIS OF THE PRESSED APPLE SKINS AND POTATO STARCH

Full Text

Актуальность. Российский рынок медицинских энтеросорбентов, по оценкам QuintilesIMS, в 2016 г. составил около 7,9 млрд рублей [1], а по итогам 2017 г. показан прирост более чем на 10% [2]. Отталкиваясь от химической природы энтеросорбенты делятся на несколько групп, среди которых органические сорбенты на основе нерастворимых (лигнин, целлюлоза, хитин) и растворимых (пектин, инулин) пищевых волокон, которые способны эффективно связывать органические вещества [6] и ионы тяжелых металлов [3-5]. В работе [7] показано, что курс энтеросорбции с применением пектинового сорбента более эффективен и способствует восстановлению морфологических изменений в печении и почках, формирующихся при интоксикации солями тяжелых металлов, чем курс с применением лигнинового сорбента. На фармацевтическом рынке России предлагаются энтеросорбенты как на основе высокоочищенного пектина: Пекто (БАД, номер сертификата - 77.99.11.919.Б. 0004), Фитосорбовит (БАД, номер сертификата - 004106.Р.643.07.2002), Полисорбовит - 50 (БАД, номер сертификата - 77.99.04.916.Б. 0003), Пепидол, так и смешанные: Сорпектин (уголь активированный, пектин); Карбопект (пектин, МКЦ, активированный уголь) (ЛС-000397). Производство пектина трудоемкий и дорогой процесс, поэтому предлагаем, не прибегая к выделению пектина, использовать в качестве энтеросорбента яблочные выжимки, являющиеся наиболее распространенным вторичным сырьем яблочного производства. Создание пектинсодержащих энтеросорбентов из отходов производства сельскохозяйственной продукции является перспективным, так как согласно Рамочной Директиве 2008/98/EC (WFD2008) [8] об отходах, переработка отходов, направленная на получение нового полезного продукта, позволит не только уменьшить их воздействие на окружающую среду, но и извлечь экономические и социальные выгоды. Сухие яблочные выжимки содержат около 18% пектина и 28.8% клетчатки [9]. Наиболее близкими аналогами по содержанию пектина являются препараты: Карбопект (пектин - 20%, МКЦ - 30%, активированный уголь - 50%) и Пекто (пектин - 16.68%; сахарная пудра - 83.29%; лимонная кислота - 0.03%). Ранее установлено [10], что сорбционная активность порошка из яблочных выжимок в отношении тяжелых металлов не уступает, а в отношении низкомолекулярных органических вещества и метаболитов белковой природы превосходит Карбопект. В работах [11-12] показано, что показатели сорбционной активности яблочных выжимок значительно выше, чем у широко применяемых в медицинской практике сорбентов - активированного угля и Полифепана. Однако, помимо эффективности лекарственного средства, большое значение имеет его лекарственная форма. Таблетки обладают рядом преимуществ перед другими лекарственными формами, но содержат вспомогательные вещества, которые улучшают эффективность действующего вещества [13]. Фармацевтический рынок России предлагает широкий перечень вспомогательных веществ, позволяющих обеспечить таблеточную массу необходимыми для прямого прессования свойствами, среди них достаточно хорошо известные крахмалы: картофельный (ГОСТ 7699-78), кукурузный (ГОСТ Р 51985-2002). Картофельный крахмал чаще всего применяют в качестве наполнителя, в то же время он обладает свойствами разрыхлителя и улучшает скольжение таблеточной массы [14-15]. Крахмал кукурузный используют для обеспечения связывания компонентов таблеточной массы и сохранения однородности состава при таблетировании [19], а также в качестве дезинтегранта, для обеспечивания достижения необходимого времени распадаемости и степени высвобождения для таблетки [15]. По литературным данным, зерна картофельного и кукурузного крахмала существенно отличаются по форме, размеру и химическому составу. У картофельного крахмала зерна имеют неправильную овальную форму со средним размером 21.7±1.22 мкм, а у кукурузного - неправильную многогранную с размером 9.8±0.42 мкм [20]. По химическому составу крахмалы представляют собой в основном смесь амилозы и амилопектина, соотношение которых определяет степень их кристалличности. Для высокоамилозных крахмалов характерны пониженные значения степени кристалличности [25]. Согласно многим исследованиям [21, 26], нативный картофельный крахмал имеет меньшую степень кристалличности, чем кукурузный крахмал, что свидетельствует о проявлении им больших энзиморезистентных свойств [22]. Энзиморезистентный крахмал способен противостоять ферментативному гидролизу в тонком кишечнике человека, имеет низкий гликемический индекс, приводит к снижению в крови постпрандиальной концентрации глюкозы, холестерина, триглицеридов и инсулиновой реакции [22]. В работе [16] показано, что в картофельном крахмале присутствует семь аминокислот (аланин, глицин, лейцин, пролин, серин, метионин, аспаргиновая кислота), а в кукурузном крахмале - тринадцать (аланин, валин, глицин, изолейцин, лейцин, пролин, треонин, серин, метионин, фенилаланин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота и лизин). Сумма аминокислот в картофельном крахмале составляет 1.0%, а в кукурузном - 2.2% в пересчете на сухое вещество. Таким образом, при разработке таблеток в качестве вспомогательного вещества лучше использовать картофельный крахмал. Поскольку энзиморезистентный картофельный крахмал является необходимым компонентом при профилактике и лечении таких заболеваний, как рак толстого и прямого кишечника, сахарный диабет, колит, ожирение [22]. Картофельный крахмал имеет низкое содержание аминокислот и белка, что является наиболее приемлемым для детей с рядом генетических заболеваний [17-18]. Цель данной работы - разработать состав таблеток на основе порошка яблочных выжимок с использованием картофельного крахмала и изучить их сорбционные свойства и фармацевтико-технологические характеристики. Материал и методы исследования. Объектом исследования служили яблочные выжимки, полученные после переработки плодов на сок, высушенные до влажности 8.1±0.5% и измельченные до порошкообразного состояния с размером частиц 0.5-1.0 мм. Таблетки из порошка яблочных выжимок без добавления и с добавлением картофельного крахмала получали методом штемпельного прессования на прессе Pike Technologies для производства таблеток диаметром 13 мм, с выдержкой при давлении прессования 10 атм. в течение 1 мин. Согласно ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры», при таком диаметре таблеток масса изготавливаемых таблеток должна варьировать от 0.5 до 1.1 г. Высота таблеток должна составлять 30-40% их диаметра. На аналитических весах брали точные навески 0.25 г; 0.50 г порошка яблочных выжимок для изготовления таблеток различной массы. Определение высоты таблеток проводили при помощи микрометра. Согласно требованиям ОФС.1.4.1.0015.15 «Таблетки», оценку качества готовых таблеток проводили по следующим показателям: описание, распадаемость и однородность массы. Комплексонометрическим методом проводили определение сорбционной активности лекарственных форм (порошок, таблетки) по отношению к ионам Zn2+ и Ni2+ согласно методике [11]. К 50 мл 0.025М раствора NiCl2 или 0.025М раствора (CH3COO)2Zn добавляли 1.0 г порошка или 1 таблетку, оставляли на 1 час. Отфильтровывали, отбрасывая первые 10 мл фильтрата. В колбу для титрования отбирали мерной пипеткой 10 мл фильтрата, добавляли аммиачный буферный раствор и титровали 0.025М раствором трилона Б с индикатором эриохромом черным Т. На основании полученных данных рассчитывали сорбционную активность лекарственной формы (АT, мг/г) и степень извлечения (α, %) тяжелых металлов по формулам: , (1) , (2) где C0 - начальная концентрация ионов металлов, моль/л; CT - текущая концентрация ионов металла, моль/л; V - объем водного раствора соли металла, л; m - масса яблочных выжимок в лекарственной форме, г; М - молярная масса ионов металла (Ni2+ или Zn2+), г/моль. Полученные результаты и их обсуждение. Для оценки возможности создания таблетированной формы из порошка яблочных выжимок ранее [23 - 24] были определены технологические свойства порошка и установлено, что порошок яблочных выжимок обладает удовлетворительной сыпучестью и может прессоваться без предварительной грануляции. Полученные из порошка яблочных выжимок таблетки массой 1.00 г, имели коричневый цвет, цилиндрическую форму с гладкими поверхностями. По отношению высоты к диаметру (38.46%) и распадаемости (10 мин) таблетки отвечали требованиям ОСТ 64-072-89 и ОФС.1.4.2.0009.15, но были хрупкими и имели выщербленные края, что не соответствовало нормативной документации (табл. 1). Для обеспечения прочности прессуемых таблеток необходимо применение вспомогательных веществ, в частности крахмала. Таблица 1 Влияние массы и состава на геометрические параметры таблеток на основе яблочных выжимок Состав таблеточной массы Масса ингредиентов, г Высота, мм Отношение высоты к диаметру, % Требования ОСТ 64-072-89 к отношению высоты к диаметру, % Яблочные выжимки [23-24] 1.00 5.0 38.46 30-40 Яблочные выжимки и картофельный крахмал 0.25 + 0.75 5.0 38.46 0.50 + 0.50 5.0 38.46 Исходя из полученных данных (табл. 1), таблетки состава 0.50 г яблочных выжимок и 0.50 г картофельного крахмала, как и состава 0.25 г : 0.75 г, соответственно, удовлетворяли требованиям ОСТ 64-072-89 по показателю «Отношение высоты к диаметру». Полученные таблетки имели белый цвет с коричневыми вкраплениями, цилиндрическую форму с плоскими, гладкими поверхностями, цельными краями, что отвечает нормативной документации ОФС.1.4.1.0015.15 по показателю «Описание». Добавление 50% картофельного крахмала в таблетки из яблочных выжимок уменьшило время их распадаемости до 8 мин, а увеличение концентрации крахмала еще на 25% до 4 мин, но они, по-прежнему, соответствуют ОФС.1.4.1.0015.15 по показателю «Распадаемость». Таким образом, для достижения необходимых технологических характеристик, удовлетворяющих требованиям ОСТ 64-072-89 и ОФС.1.4.1.0015.15, в таблетки из яблочных выжимок достаточно введение 50% картофельного крахмала. Следующей задачей данного исследования являлось сравнительное изучение сорбционных свойств различных лекарственных форм препарата на основе яблочных выжимок. Согласно полученным данным (табл. 2), сорбционная активность измельченных и прессованных яблочных выжимок одинакова. Это служит доказательством того, что прессование не изменяет структуру и пористость сорбента. Таблица 2 Сорбционная активность и степень извлечения тяжелых металлов в зависимости от лекарственной формы и состава сорбента Вид препарата Количество ингредиентов, г Zn2+ Ni2+ АT, мг/г α, % АT, мг/г α, % Порошок яблочных выжимок 1.00 61.33±0.50 74.88±0.53 51.43±0.50 70.08±0.53 Таблетки из порошка яблочных выжимок 1.00 61.36±0.50 74.88±0.53 51.43±0.50 70.08±0.50 Таблетки из порошка яблочных выжимок и картофельного крахмала 0.50+0.50 62.76±0.50 76.80±0.53 49.89±0.50 68.00±0.53 Введении в яблочные выжимки картофельного крахмала практически также не влияет на сорбционную активность и степень извлечения ионов цинка и никеля по сравнению с порошкообразной формой (отклонения составляют меньше 1%). Выводы. Полученные экспериментальные данные показывают, что для получения таблеток на основе яблочных выжимок необходимо использование вспомогательных веществ. При добавлении картофельного крахмала полученные таблетки состава: 0.50 г яблочных выжимок и 0.50 г картофельного крахмала - соответствуют по фармацевтико-технологическим свойствам требованиям, предъявляемым нормативно-технической документацией к данной лекарственной форме. Сорбционные свойства таблеток по своей величине отличаются меньше чем на 1 % от порошкообразной формы, т.е. картофельный крахмал не оказывает влияния на сорбционные свойства препарата, но улучшает его технологические показатели. Все это позволяет рассматривать таблетированную форму на основе яблочного жома и картофельного крахмала в качестве перспективного энтеросорбента, к преимуществам которого относятся: природное происхождение, низкая токсичность, доступность сырья, простота и экономичность технологии изготовления, удобство и простота применения.

About the authors

E. I Ryabinina

Voronezh State Medical University

T. N Nikitina

Voronezh State Medical University

E. E Zotova

Voronezh State Medical University

References