HEREDITARY DISEASES IN THE PRACTICE OF A NEUROLOGIST DOCTOR

Abstract


CADASIL syndrome (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical heart attacks and leukoencephalopathy) - common genetic disease caused by a gene mutation Notch 3 on the 19th chromosome (locus 19 p 13.1), a feature of this pathology is the defeat of white matter near the temporal horns of the lateral ventricles and external capsules. For the first time, this pathology was described as an independent nosological form in 1993 as a heditary disease of small cerebral vessels, which manifests itself clinically in middle-aged people and leads to disability and dementia. An important role in the development of CADASIL, as well as other diseases, is played by concomitant acquired diseases and environmental factors. Probability of CADASIL's earlier clinical debut and its galloping progression is directly related to the presence of risk factors for myocardial infarction and stroke in a patient. Unfortunately, it is rather difficult to diagnose this pathology, since this is due to the subclinical course of CADASIL up to 40 years old, the polymorphism of its symptoms, and similarity with other vascular diseases. This very serious neurological pathology can be suspected on the basis of neuroimaging data, clinical presentation and genetic analysis. To date, there are no methods and methods for pathogenetically substantiated treatment that slows down the progression of the disease. It should be noted that the identification of patients probably depends on the awareness of the doctors, which affects the data on the incidence. The article provides an analysis of the clinical case with probable CADASIL.

Full Text

Актуальность. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (синдром CADASIL) является генетически обусловленной одной из форм ишемического инсульта (ИИ). Данное заболевание проявляется повторными ИИ подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и повышенной тревожности. Встречаемость CADASIL в популяции составляет не менее 1 случая на 100000, но на самом деле многие случаи CADASIL, к сожалению, еще не диагностированы. Причиной CADASIL является повреждение гена NOTCH3, расположенного на 19-й хромосоме в локусе 19р13 и содержащего 33 экзона [1, 3, 4, 6, 7, 9, 10]. Манифестирует CADASIL с приступов мигрени в возрасте от 20 до 25 лет. Как правило в возрасте до 40 лет клинические симптомы не развиваются. Однако по данным нейровизуализации, а именно при проведении МРТ головного мозга (ГМ) начинает формироваться специфическая картина, которая включает в себя лакунарные инфаркты в белом веществе ГМ, базальных ганглиях, таламусе и мосту с распространенными очагово-диффузными (лейкоареоз) изменениями белого вещества ГМ. Специфическим МРТ-признаком CADASIL принято считать повышение сигнала в режимах T2 и FLAIR в передних отделах височных долей. При проведении МРТ ГМ у 25 - 70% пациентов обнаруживаются микрокровоизлияния в вещество ГМ, причем чаще - у пожилых и у лиц с более выраженной степенью лейкоареоза. По мере развития заболевания, происходит нарастание атрофии ГМ, причем ежегодный темп уменьшения объема вещества ГМ при CADASIL в 2-3 раза выше, чем в группе здоровых лиц аналогичного возраста [4, 6, 7, 9, 10]. Первый (начальный) период развития заболевания - 20 - 40 лет. Возраст 40 - 60 лет является вторым периодом, когда развиваются повторные ИИ или транзиторные ишемические атаки (ТИА), психические расстройства, когнитивные нарушения (КН). У некоторых пациентов сохраняется грубая очаговая неврологическая симптоматика, а в веществе ГМ образуется выраженный лейкоареоз с обширными очагами в полюсах височных долей и базальных ганглиях. Третий период (после 60 лет) является самым тяжелым периодом или терминальным. В этот период развиваются грубые дементные нарушения, а по данным МРТ ГМ визуализируется диффузная лейкоэнцефалопатия. Из всего выше сказанного видно, что CADASIL манифестирует на фоне относительно полного здоровья, затем медленно прогрессирует, но в терминальной стадии заболевания достаточно бурно финиширует [1, 3, 6, 8, 10]. Среди всех пациентов с CADASIL ТИА и ИИ встречаются у 60-85%. Средний возраст развития заболевания в виде ИИ или ТИА составляет 49 лет, причём важно отметить, что у пациентов в этом возрасте отсутствуют классические факторы риска. Клиническая картина при подобных ИИ очень скудная и проявляется легким неврологическим дефицитом в виде изолированных речевых, двигательных или мозжечковых симптомов [1, 3, 4, 7, 9, 10]. Большинство пациентов имеют от 2 до 5 таких эпизодов в течение нескольких лет. Со временем формируются стойкие нарушения походки и функции тазовых органов, псевдобульбарные нарушения [3, 4, 6, 8, 10]. Критерии диагностики CADASIL: возраст моложе 50 лет в начале заболевания; наличие хотя бы двух клинических симптомов, а именно: нарушения настроения; мигрень; инсульты; субкортикальная деменция; отсутствие сосудистых факторов риска; непосредственно связанных этиологически с неврологическими проявлениями; очевидность наследственной аутосомно-доминантной передачи; поражение белого вещества полушарий ГМ и отсутствие кортикальных инфарктов при МРТ. Для достоверности установления диагноза CADASIL необходимо выявление генетической мутации и/или артериопатии с характерными гранулярными осмиофильными включениями при биопсии кожи или мышц [1, 3, 4, 6, 7, 9]. До настоящего времени алгоритм лечения больных CADASIL четко не разработан. Часть ученых рекомендует пожизненный прием небольших доз аспирина или других антиагрегантов (при отсутствии противопоказаний), статинов, вазоактивных препаратов, улучшающих функцию эндотелия сосудов и микроциркуляцию [2, 4, 5, 9, 10]. При появлении КН различной степени выраженности, вплоть до развития сосудистой деменции, что очень характерно для данного заболевания, целесообразно применение нейрометаболических средств (ингибиторы антихолинэстеразы, NMDA-антагонисты), улучшающих когнитивные функции (КФ) и замедляющие прогрессирование КН [2, 5, 7]. Полученные результаты и их обсуждение. Клинический случай. Пациент В., 39 лет. Жалобы на слабость и онемение в правой руке и ноге, нарушение речи, умеренную головную боль, шаткость при ходьбе, поперхивание при глотании жидкости и жидкой пищи. Анамнез заболевания. Считает себя больным с июля 2019 года, когда появилось нарушение речи и слабость в левых конечностях, которые регрессировали в течение суток. Пациент находился на стационарном лечении в НСО ВОКБ №1 с 10 по 24 июля 2019 года с диагнозом ЦВБ: ТИА в бассейне правой средней мозговой артерии. При тщательном обследовании был заподозрен CADASIL-синдром. Больной консультирован генетиком 16.07.2019: учитывая клинически и параклинические данные, можно предполагать CADASIL-синдром. Даны рекомендации: проведение повторного МРТ-исследования ГМ; проведение иммуногистологического исследования биоптатов кожи или мышечной ткани. Настоящее ухудшение с 7.10.2019, когда возникла слабость в правых конечностях, ухудшилась речь, возникла асимметрия лица (текла слюна справа). Через несколько часов клиника регрессировала, обратился в БУЗ ВО ГКБ СМП №1. В приемном отделении осмотрен неврологом, после дополнительных методов обследования госпитализирован в неврологическое отделение. Анамнез жизни. Психомоторное развитие по возрасту. У больного имеется хронический гломерулонефрит вне обострения. Симптоматическая артериальная гипертензия - адаптирован к 160 - 170/110 мм.рт.ст, максимальные цифры АД до 235/130. Постоянно принимает эналаприл, конкор. В 25 лет было подозрение на бронхиальную астму. Головные боли не отмечает. Вирусные гепатиты, онкологические, венерические заболевания, туберкулез у себя и ближайших родственников отрицает. Наследственный анамнез: отец (1951 г.р.) в 62 года перенес 2 инсульта, мать (1953 г.р.) - здорова. Сын (2008 г.р.) соматически здоров, но генетические исследования не проводились. Аллергологический анамнез не отягощен. Объективно: состояние средней тяжести, в ясном сознании, положение активное. Нормостеническое телосложение, рост 176, вес 68 кг. Кожные покровы естественной окраски, чистые, умеренной влажности. Видимые слизистые розового цвета, чистые, ногти без особенностей. Подкожный жировой слой развит умеренно, отеков нет. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Изменений суставов и костей не выявлено. Пульс - 82 удара в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения. Пульсация на сонных артериях сохранена. АД 160/90 мм.рт.ст. При аускультации патологических шумов нет. ЧДД 16 в минуту, одышки нет, в легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Почки при пальпации безболезненны, симптом постукивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное. В неврологическом статусе: В сознании, всесторонне ориентирован правильно. У пациента отмечается депрессивное состояние, тревожен. Менингеальные симптомы отсутствуют. Высшие мозговые функции не нарушены. ЧМН: обоняние сохранено, обонятельных галлюцинаций не отмечается. Острота зрения не снижена. Зрачки D=S, округлой формы, РЗС (+), живая. Глазные щели симметричны D=S, движения глазных яблок в полном объеме, конвергенция и аккомодация сохранены. Нистагма нет. Пальпация в точках выхода ветвей тройничного нерва безболезненная. Чувствительность на лице сохранена. Надбровный, конъюнктивальный, корнеальный и нижнечелюстной рефлексы D=S, живые. Лицо симметрично. Дисфония, дисфагия. Подвижность мягкого неба сохранена. Язычок с легкой девиацией влево. Глоточные рефлексы D=S, живые. Язык по средней линии, атрофии и фибриллярные подергивания мышц языка отсутствуют. Патологические рефлексы: ладонно-подбородочный (+), хоботковый, назолабиальный, губной, искательный - отсутствуют. Объем активных движений в верхних и нижних конечностях сохранен. Проба Барре положительна слева, тонус мышц не изменен. Глубокие рефлексы D=S, симптом Бабинского (+) слева. Чувствительность сохранена. Болезненность при пальпации ПВТ отсутствует. Симптомы натяжения: Ласега, Вассермана, Нери, Мацкевича отрицательные. В позе Ромберга неустойчив. Пальценосовую, пяточно-коленную пробы выполняет с промахиванием с двух сторон. Походка с пошатыванием. Трофика кожи не нарушена. Дермографизм розовый, появляется через 25 секунд, исчезает через 2-3 минуты. Потоотделение в норме. Подкожный жировой слой развит умеренно. Оволосение по мужскому типу. Иннервация зрачка не нарушена. Функции тазовых органов контролирует Топический диагноз. У больного имеется следующая неврологическая симптоматика: слабость и онемение в правых конечностях, асимметрия лица справа, что говорит о наличии очага в левом полушарии ГМ, что могло быть вызвано ТИА в бассейне левой средней мозговой артерии. Больному поставлен диагноз: Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (вероятный CADASIL-синдром) с повторными транзиторными ишемическими атаками, псевдобульбарным синдромом, вестибуло-атактическими нарушениями, аффективными расстройствами в виде депрессии и тревожности. Хронический гломерулонефрит, ремиссия. Симптоматическая артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь III, риск 4. Дополнительные исследования. ЭКГ от 07.10.2019: ЧСС - 98 ударов в минуту, синусовая тахикардия, ЭОС - не отклонена. Общий анализ крови от 08.10.2019: Hb-156 г/л: эритроциты - 5,07*10/л; цп - 0,90: лейкоциты - 8,2*10*9/л (пя - 4%, ся - 51%, лимфоциты - 36%, моноциты - 6%); СОЭ - 6. Общий анализ мочи от 08.10.2019: прозрачная; соломенно-желтая; уд. вес - 1014; реакция - кислая; эпителий плоский единичный; лейкоциты 1 - 2. Биохимический анализ крови от 7.10.2019: протомбин - 97; гематокрит - 48; протромбиновое время - 15; глюкоза - 6,8 ммоль/л; мочевина - 9,3 ммоль/л; креатинин - 0,13; АлАТ - 68 Ед/л; АсАТ - 27 Ед/л; общий белок - 68 г/л. КТ головного мозга от 07.10.2019: признаки очаговых (вероятно кистозно-глиозных) изменений в базальных ядрах и теменных долях с 2-х сторон и в проекции моста. Смешанная гидроцефалия. МРТ от 12.07.2019: МР-картина контрастнегативных мультифокальных диффузно-очаговых изменений вещества головного мозга с наличием двух очагов с ограничением диффузии в области базальных ядер справа и правой теменной доле, может соответствовать демиелинизирующему процессу (SD проградиентно-хроническое течение в активной стадии), дифференцировать с CADASIL. Дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных сосудов от 09.10.2019: начальные признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий с неустойчивым кровотоком в позвоночных артериях на уровне С3-С4. Обзорная рентгенография органов грудной полости от 10.09.2019: в прямой проекции на фоне удаленного легочного рисунка очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. Корни структурные. Сердце и аорта без особенностей. Патологий не выявлено. Рентгенография таза и тазобедренных суставов от 26.09.2019: Рентген признаки артроза тазобедренных суставов 2 ст. Электроэнцефалограмма от 11.10.2019: плоский тип ЭЭГ. Диагноз: Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (вероятный CADASIL-синдром) с повторными транзиторными ишемическими атаками, псевдобульбарным синдромом, вестибуло-атактическими нарушениями, аффективными расстройствами в виде депрессии и тревожности. Хронический гломерулонефрит, ремиссия. Симптоматическая артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь III, риск 4. Следовательно, используя критерии диагностики CADASIL-синдрома мы можем предполагать только вероятный CADASIL-синдром, так как нет данных иммуногистологических исследований биоптатов кожи и/или мышц. Больной получал следующее лечение: раствор пентоксифиллина 2% - 5,0 в/в капельно; мексидол 5% - 10,0 в/в капельно; эаналаприл 10 мг. Внутрь: эсцитолапрам - 10 мг, аспирин - 75 мг, моксонидин - при кризах, аторвостатин - 10 мг, глицин - 100 мг. Таким образом, установление диагноза CADASIL представляет определенную трудность для врачей общей практики. Это обусловлено прежде всего тем, что до 40 лет заболевание протекает субклинически и данную патологию можно выявить лишь только при тщательном и внимательном обследовании пациента. Даже несмотря на специфические признаки данных МРТ ГМ, у большей части больных данный синдром не диагностируется. CADASIL-синдром является редким неврологическим заболеванием, которое чаще встречается у пациентов молодого возраста. Данное заболевание требует тщательного обследования пациентов с использованием современных методов диагностики и нейровизуализации, а также с обязательным проведением генетического обследования.

About the authors

V A Kutashov

Voronezh State Medical University


O V Ulyanova

Voronezh State Medical University


References

  1. Атипичные клинические случаи церебральной аутосомнодоминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) / А.А. Мороз [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2017. - Т. 11, №1. - С. 68-72
  2. Влияние нейрометаболической терапии на кровоток в сосудах головного мозга / Куташов В.А. [и др.] // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2018. - № 4. - С. 3 - 10
  3. Иллариошкин С.Н. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ): первое описание российской семьи с идентифицированной мутацией в гене Notch3. /С.Н. Иллариошкин, А.А. Сломинский // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2008. - Т. 2, №2. - С. 45-50.
  4. Клиническое наблюдение пациента из Чувашии с вероятной церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) / Т.В. Мокина [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7, №3. - С. 57-61.
  5. Куташов В.А. Основные принципы цереброваскулярной терапии / В.А. Куташов, О.В. Ульянова, А.В Будневский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика- 2016. - Т.1спец. выпуск, № 15. - С. 87
  6. Мельников АА Случай диагностики церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ синдром) по данным МРТ / А.А. Мельников, В. В. Дьяченко, Е.В. Фрайтер // Трудный пациент. - 2015. - Т. 13, №5-6. - С. 37 - 38.
  7. Случай диагностики субклинической формы церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) / Н.С. Макаров [и др.] // Бюллетень медицинских интернет - конференций. - 2014. - Т.4, № 2. - С. 117
  8. Ульянова О.В. К вопросу о клинической картине и диагностике редких неврологических заболеваний / О.В. Ульянова, В.А. Куташов, Н. В. Брежнева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2018. - Т. 14, № 1. - С. 174 - 177
  9. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL): обзор литературы / Н.С. Макаров [и др.] // Неврологический журнал. - 2014. - № 6. - С. 4 - 8.
  10. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) у российских пациентов / М.С. Степанова [и др.] // Медицинская генетика. - 2015. - Т. 14, №4(154). - С. 20.

Statistics

Views

Abstract - 3

PDF (Russian) - 1

Article Metrics

Metrics Loading ...

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies