COMPARATIVE EVALUATION OF EFFICIENCY OF INTERFERON AND INSINTERFERONOUS ANTIVIRUS THERAPY USE IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C

Full Text

Актуальность. По данным ВОЗ, около 2% населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) [1, 4]. У 85% инфицированных острая инфекция переходит в стадию хронической ВГС-инфекции [2, 3]. С течением времени противовирусная терапия ВГС претерпевала значительные изменения: начиная от монотерапии препаратами интерферона-α короткого действия, добавлением рибивирина, появлением пегилированных интерферонов и, наконец, возникновение препаратов прямого противовирусного действия. Совершенствование схем лечения ХГС повлияло на увеличение частоты УВО у пациентов. Цель: оценить эффективность противовирусной терапии по безинтерфероновой схеме лечения больных, страдающих ХГС, обусловленным вирусом генотипа 1b, на примере препаратов «Викейра - Пак», асунапревир, даклатасвир в сравнении с интерфероновой терапией пэгинтерфероном альфа 2b и цепегилированного интерферона альфа «Альгерон». Материал и методы исследования. В исследование были включены 90 пациентов (46 мужчин и 44 женщины) с верифицированным диагнозом: ХГС; 1b генотип, в фазе репликации (RNA HCV+) с длительностью заболевания до 5 лет, которые находились на лечении в БУЗ ВО ВОКИБ и ВОКЦПиБС г. Воронежа с 2013 по 2016 гг. Средний возраст пациентов составил 41±15 лет. Все больные были обследованы согласно общепринятым стандартам. Подтверждение диагноза проводилась с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме real-time обнаруженим в сыворотке крови РНК вируса гепатита С с использованием тест-систем (РНК HCV Амплисенс) с определением генотипа НСV, вирусной нагрузки и определение антител к вирусу гепатита С (а-HCV-IgG, а-HCV-IgM) методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тестсистемы ЗАО «Вектор-Бест» третьего поколения. Исследовались генетические полиморфизмы интерлейкина - 28В (ИЛ-28В) rs12979860 (С>Т) и rs8099917 (Т>G) методом ПЦР с помощью наборов реагентов ООО «ДНК-Технология». Всем пациентам проводилась фиброэластометрия (Fibroscan FS-502, Echosens, Франция). Дополнительно опредедялся цитокиновый профиль в сыворотке крови. С помощью ИФА определялся уровень провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкин -2 (ИЛ- 2), и противовоспалительных цитокинов - интерлейкин -10 (ИЛ-10), интерлейкин - 4 (ИЛ-4). Для обработки полученных данных использовали пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р=0,05, т.е. различие считали статистически значимым при p<0.05. Все больные исследуемых групп были рандомизированы по основным показателям. Пациенты первой группы (n=32) в возрасте 25-55 лет (16 мужчин и 16 женщин) получали ПЭГ-ИФН альфа 2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 800-1200 мг/сут в течение 48 недель. 30 пациентов второй группы в возрасте 23-55 лет (15 мужчин и 15 женщин) получали цеПЭГ-ИФН альфа 2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 800-1200 мг/сут в течение 48 недель. Больные третьей группы (n=28) в возрасте 22-50 лет (13 мужчин и 15 женщин) получали безинтерфероновую терапию. Препарат «Викейра - Пак»: омбитасвир 12,5 мг + паритопревир 75 мг + ритонавир 50 мг - AV1, дасабувир 250 мг- AV2 в течение 12 недель получали 21 человек и 7 больных - комбинацию даклатасвира 60 мг/сут и асунапревира 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель. Заболевание у всех пациентов протекало в среднетяжелой форме. У всех пациентов выявлялись маркеры репликации вируса, генотип 1b, вирусная нагрузка варьировала от 105 до 107 МЕ/мл. По данным эластометрии в первой группе больных слабо выраженный фиброз (F0-F2) был зафиксирован у 84,4% пациентов, выраженный фиброз (F3) - у 15,6% пациентов, во второй группе слабо выраженный фиброз (F0-F2) наблюдался у 80% больных, выраженный фиброз (F3) - у 20% пациентов, в третьей группе слабо выраженный фиброз (F0-F2) определялся у 75% больных, выраженный фиброз (F3) - у 25% пациентов. Всем больным проводилось исследование цитокинового профиля в сыворотке крови. Средний уровень ФНО-α в сыворотке крови пациентов первой группы составил 37,5±8,8 пг/мл, во второй группе - 38,1±5,5 пг/мл, в третьей группе - 37,8±6,2 пг/мл. Средние показатели ИЛ-2 в первой группе составили 0,3±0,06 пг/мл, во второй - 0,4±0,07 пг/мл и 0,3±0,07 пг/мл в третьей группе. В первой группе пациентов средние показатели ИЛ-4 выявлялись на уровне 8,3±0,6 пг/мл, во второй - 8,8±0,5 пг/мл и 8,6±0,3 пг/мл в третьей группе. Средние показатели ИЛ-10 в первой группе определялись 105,2±15,8 пг/мл, во второй - 98,8±10,7 пг/мл и 89,9±11,2 пг/мл - в третьей группе. Полученные результаты и их обсуждение. В группе пациентов, получавших ПЭГ-ИФН альфа 2b и рибавирин, быстрый вирусологический ответ (БВО) достигли 64% исследуемых больных. Ранний вирусологический ответ (РВО) был отмечен у 82% пациентов. Непосредственный вирусологический ответ (НВО) был достигнут у 74% пациентов. В группе пациентов, получавших цеПЭГ-ИФН альфа 2b и рибавирин, БВО был зафиксирован у 65% пациентов, РВО был отмечен у 87%, НВО был достигнут у 77% больных. В группе пациентов, получавших безинтерфероновую терапию НВО был зафиксирован у 100% больных. У пациентов с НВО, получавших препараты интерферона, определялся благоприятный аллель гена IL-28В с генотипом rs12979860 (СС или rs8099917 ТТ) в 8,5 раз чаще, чем у больных не ответивших на специфическую терапию. У пациентов, получавших безинтерфероновую терапию лишь у 35% диагностирован прогностически благоприятный ТТ/СС. По данным эластометрии после проведенного курса лечения как интерфероновыми, так и безинтерфероновыми препаратами произошли положительные изменения у 100% пациентов. В первых двух группах пациентов значения цитокинов TNO-α, IL-10 и IL-4 в сыворотке крови снизились в 3,2 раза, IL-2 повысились в 2,6 раза от исходного уровня после 6-ти месяцев лечения. В третьей группе больных уровень цитокинового профиля претерпевал такие же изменения сразу после окончания лечения. Нежелательные явления (НЯ) отмечавшиеся у пациентов, получавших интерфероновую терапию, были стандартные: гриппоподобный синдром - в 95% случаев, астенический синдром - у 88% больных, диспепсические расстройства - у 16%, кожный зуд, сухость кожи - у 8 %. Гематологические нарушения 3 степени в виде анемии наблюдались у 29% больных, лейкопения - у 40 %, тромбоцитопения - у 25% больных. НЯ, повлекших летальный исход или прекращение терапии, не было отмечено. В группе, получавшие безинтерфероновую терапию лишь у 7% больных наблюдался астеновегетативный синдром (слабость, быстрая утомляемость). Гематологические нарушения не отмечались. Выводы. Высокая эффективность 3D терапии препаратами прямого противовирусного действия «Викейра-Пак» (омбитасвир-паритопревир-ритонавир-дасабувир) с рибавирином, комбинация препаратов даклатасвир + асунапревир при лечении больных ХГС, вызванным вирусом 1-го генотипа, позволяют рассматривать его в качестве одного из основных режимов современной противовирусной терапии.

About the authors

Yu G Pritulina

Voronezh State Medical University

V V Kunina

Voronezh State Medical University

G V Fil

Voronezh State Medical University

T Yu Brusenskaya

Voronezh State Medical University

T A Mukha

Voronezh Regional Clinical Center for AIDS Control and Prevention

References