MODEL OF THE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE


Cite item

Abstract

The article presents the results of the study in patients with systemic inflammation of COPD. Dependence of the clinical course of the disease on the level of markers of systemic inflammation that must be considered in both the design of screening programs and to develop a multifactorial predictive model of the clinical course of disease, leading to more effective therapeutic and preventive measures and quality of life for patients.

Full Text

Актуальность. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является заболеванием, характеризующимся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани в ответ на раздражение различными патогенными агентами и газами. В вышеприведенном определении ХОБЛ основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях заболевания. В последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее изученными из которых являются сердечно-сосудистые, метаболические и мышечно-скелетные нарушения [1]. Показано, что развитие внелегочных эффектов ХОБЛ имеет важное клиническое и прогностическое значение [1, 2, 3]. Внелегочные эффекты позволяют определять ХОБЛ как заболевание с системными проявлениями и исследовать эти проявления болезни. В качестве потенциальных системных проявлений ХОБЛ рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, среди которых фигурируют повреждение эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции, хроническое легочное сердце, атеросклероз с формированием ишемической болезни сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) [1]. Несмотря на многолетнее изучение проблемы легочного сердца, некоторые вопросы патогенеза, диагностики и лечения этого состояния остаются дискуссионными, а имеющиеся данные литературы - противоречивыми. Наличие у больных ХОБЛ сопутствующих патологий приводит к взаимоотягощающему влиянию болезней, при этом нередко существенно меняется клиническая картина ХОБЛ. У пациентов старше 40 лет довольно часто можно наблюдать сочетанное течение ХОБЛ и ИБС: есть сведения о том, что ХОБЛ повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в два-три раза [2]. Концепция системной воспалительной реакции, или системного воспаления, у больных ХОБЛ относительно нова. Как подчеркивается в определениях заболевания, ХОБЛ характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей. На ранних стадиях заболевания воспалительный процесс, который чаще всего вызывается ингаляцией табачного дыма, может быть обратимым, со временем воспаление дыхательных путей становится хроническим, персистирующим, даже после прекращения курения. Основная локализация воспалительного процесса при ХОБЛ - малые дыхательные пути, но активное воспаление присутствует также и в крупных бронхах, и в легочной паренхиме, и в легочных сосудах [5, 6]. При ХОБЛ частой находкой является повышение уровня маркеров воспаления в периферической крови (С-реактивный белок - СРБ, фибриноген, лейкоциты, провоспалительные цитокины ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухолей - ФНОα). Точные механизмы системного воспаления при ХОБЛ изучены недостаточно. Предполагается, что взаимосвязь между местным (т.е. бронхолегочным) и системным воспалением осуществляют: выход цитокинов и свободных радикалов из бронхолегочной системы в системную циркуляцию; активация лейкоцитов периферической крови или клеток-предшественников в костном мозге; стимуляция костного мозга и печени провоспалительными медиаторами. Таким образом, в настоящее время актуальна проблема анализа клинического течения заболевания с позиций оценки интенсивности системного воспаления у больных ХОБЛ с сопутствующей экстрапульмональной патологией, которая в настоящее время остается не до конца решенной. Цель исследования - разработать алгоритмы лечебно-профилактических мероприятий у больных ХОБЛ с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы на основе анализа факторов риска, клинического течения заболевания и маркеров системного воспаления. Материал и методы исследования. В исследование было включено 64 больных ХОБЛ II-IV стадии (60 мужчин и 4 женщины, средний возраст больных 59,50±1,25лет). Диагноз хронической обструктивной болезни легких устанавливался на основании жалоб пациентов (на кашель, продукцию мокроты, одышку), данных анамнеза о воздействии факторов риска, инструментальных данных (измерения ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) - отношение ОФВ1/ЖЕЛ<70%; постбронходилатационное значение ОФВ1 менее 80% от должного). [3] ХОБЛ II стадии была диагностирована у 12 больных (18,75%), III стадии - у 48 (75,00%), IV стадии - у 4 (6,25%). Характеристика больных ХОБЛ в зависимости от сопутствующей патологии представлена в табл. 1. Как следует из табл. 1, из сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы ИБС, стабильная стенокардия напряжения отмечалась в анамнезе у 20 (31,25%), АГ - у 37 человек (57,81%), у 4 (6,25%) пациентов отмечался ранее перенесенный крупноочаговый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I стадии была ранее диагностирована у 25 человек (39,06%), сахарный диабет 2 типа - у 2 человек(3,13%), язвенная болезнь - у 2 человек (3,13%). По критерию χ2 достоверных отличий по частоте сердечно-сосудистой, гастроэнтерологической и эндокринной патологии между пациентами с ХОБЛ различной степени тяжести не выявлено. Всем больным проводилось комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование с анализом жалоб, данных анамнеза и объективных методов исследования. Кроме того, проводились общие анализы крови и мочи, определение уровня глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокий (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, билирубина, мочевины, креатинина, фактора некроза опухоли - альфа (TNF-α), С-реактивного белка (СРБ). Также рассчитывали индекс атерогенности (ИА) и индекс курящего человека (ИК); определяли индекс массы тела (ИМТ) по Кетле; толерантность к физической нагрузке оценивалась с помощью теста с 6-минутной ходьбой; исследование функции внешнего дыхания проводили с применением спироанализатора «Диамант». Математическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATGRAPHICS 5.1 Plus for Windows. Таблица 1 Характеристика больных ХОБЛ в зависимости от сопутствующей патологии Сопутствующая патология ХОБЛ II стадии, n=12 ХОБЛ III стадии, n=48 ХОБЛ IV стадии, n=4 абс. % абс. % абс. % ИБС, постинфарктный кардиосклероз 2 16,67 - 0,00 2 50,00 ИБС, ССН 4 33,33 14 29,17 2 50,00 АГ 7 58,33 25 52,08 4 100,00 ХСН I стадии 3 25,00 18 37,5 4 100,00 Сахарный диабет 2 типа - 0,00 2 4,17 - 0,00 Язвенная болезнь 2 16,67 - 0,00 - 0,00 При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и ошибка среднего. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия χ2 для категориальных переменных и Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера. Проверка гипотез о различиях в динамике проверялась с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и Вилкоксона - для количественных и порядковых. Применяли корреляционный анализ для определения степени статистической связи между признаками и дисперсионный анализ для оценки влияния выделенного набора факторов на маркеры системного воспаления при ХОБЛ (однофакторный). Полученные результаты и их обсуждение. При проведении анализа клинического течения ХОБЛ, инструментальных и лабораторных данных нами были получены следующие результаты. Средние значения маркеров системного воспаления - TNF-α и СРБ были достоверно выше у больных с III и IV стадиями ХОБЛ, чем у пациентов со II стадией заболевания и составили соответственно 3,84±0,82, 6,07±0,40 и 25,0±1,82 пг/мл и 1,93±1,21, 4,47±0,62 и 8,95±2,11 мг/дл (в норме до 0,8 мг/дл). Таким образом, обострение тяжелой ХОБЛ и крайне тяжелой ХОБЛ по сравнению со среднетяжелым течением сопровождается как минимум двукратным повышением острофазового показателя - СРБ и провоспалительного цитокина - фактора некроза опухоли альфа (табл. 2). Уровень триглицеридов у больных ХОБЛ имел обратную зависимость от стадии заболевания, что может быть связано с увеличением их потребления во время обострения ХОБЛ для восполнения дефицита сурфактанта и других фосфолипидов. Таблица 2 Средние значения показателей липидного обмена, маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ II-IV стадий Показатели ХОБЛ II стадии, n=12 ХОБЛ III стадии, n=48 ХОБЛ IV стадии, n=4 F Уровень значимости р ОХС, ммоль/л 5,47±0,22 5,33±0,13 5,49±0,45 1,60 0,2115 ЛПНП, ммоль/л 2,74±0,28 3,10±0,14 2,96±0,49 0,66 0,5169 ЛПВП, ммоль/л 1,4±0,14 1,71±0,07 0,98±0,34 3,84 0,0273 Триглицериды, ммоль/л 2,15±0,26 1,40±0,13 1,04±0,45 3,75 0,0293 Индекс атерогенности, ед 3,33±0,28 2,45±0,15 3,0±0,48 4,17 0,0208 СРБ, мг/дл 1,93±1,21 4,47±0,62 8,95±2,11 4,37 0,0170 TNF-α, пг/мл 3,84±0,82 6,07±0,40 25,0±1,82 57,04 0,0000 Рис. 1. Средние значения уровня TNF-α (А) и СРБ (Б) у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания Дисперсионный анализ влияния социально-демографических, поведенческих, клинических, инструментальных и лабораторных факторов позволил выявить следующие закономерности (табл. 3). Таблица 3 Результаты однофакторного дисперсионного анализа показателей системного воспаления у больных ХОБЛ II-IV стадий Факторы F Уровень значимости р F Уровень значимости р маркер системного воспаления TNF-α маркер системного воспаления СРБ ОХС 1,84 0,0634 4,68 0,0000 ТГ 21,63 0,0000 26,89 0,0000 ЛПНП 112,77 0,0000 5221,4 0,0000 ЛПВП 40,75 0,0000 92,08 0,0000 ИА 3,68 0,0476 1,85 0,1501 Курение 5,60 0,0221 0,70 0,4065 ИК 67,20 0,0000 7,83 0,0000 СОЭ 48,57 0,0000 8,02 0,0000 Стадия ХОБЛ 57,04 0,0000 4,37 0,0170 РО2 27,77 0,0000 8,41 0,0000 ИМТ 137,79 0,0000 19,30 0,0000 Масса тела 28,87 0,0000 1,66 0,0995 ИМ 22,22 0,0000 1,71 0,1962 СРБ 304,17 0,0000 47,89 0,0000 Возраст 2,24 0,0224 1,53 0,1297 ЖЕЛ 20,39 0,0000 9,11 0,0000 ФЖЕЛ 16,12 0,0000 12,10 0,0000 ОФВ1 13,98 0,0000 4,27 0,0001 МОС25 20,59 0,0000 2,44 0,0103 МОС50 23,23 0,0000 4,54 0,0001 МОС75 2,16 0,0316 4,94 0,0000 Стад. эндобронхита 0,01 0,9037 0,65 0,4285 Индекса Тиффно 112,4 0,0000 119,9 0,0000 ТШХ 4,44 0,0002 27,46 0,0000 На уровень TNF-α достоверно влияли показатели клинического течения (стадия ХОБЛ, толерантность к физической нагрузке), инструментальные данные (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, индекс Тиффно, МОС25-75) , показатели липидного обмена (уровень ТГ, ЛПНП, ЛПВП, ИА), поведенческие характеристики (курение и его интенсивность (индекс курящего человека, измеряемый в пачка/годах), социально-демографические факторы (возраст), наличие в анамнезе перенесенного ИМ, уровень СРБ, индекс массы тела (ИМТ), масса тела. Наиболее высокие значения TNF-α были характерны для пациентов старших возрастных групп с более высокой стадией ХОБЛ и низкими значениями показателей ФВД, низкой толерантностью к физическим нагрузкам (по данным ТШХ), высокой интенсивностью курения, перенесших ИМ (связано с ремоделированием миокарда и формированием и прогрессированием ХСН). На уровень СРБ достоверно влияли показатели клинического течения (стадия ХОБЛ, толерантность к физической нагрузке), инструментальные данные (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, индекс Тиффно, МОС25-75) , показатели липидного обмена (уровень ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, поведенческие характеристики (интенсивность курения), уровень TNF-α, ИМТ. Наиболее высокие значения СРБ были связаны с более высокой стадией ХОБЛ и низкими значениями показателей ФВД, низкой толерантностью к физическим нагрузкам (по данным ТШХ), высокой интенсивностью курения. Необходимо подчеркнуть, что корреляционный и дисперсионный анализ не вывил достоверных взаимосвязей между уровнем маркеров системного воспаления при ХОБЛ и степенью эндобронхита, определяемой эндоскопически, что может быть связано с известной субъективностью оценки этого показателя и развитием воспалительного процесса в основном в дистальных отделах дыхательных путей, недоступных для бронхоскопического исследования. Как следует из полученных результатов, более чувствительным и достоверно связанным с инструментальными данными (ФВД) методом определения интенсивности воспалительного процесса в бронхиальном дереве может быть определение уровня СРБ и TNF-α. Известно, что при ХОБЛ частой находкой является повышение уровня маркеров воспаления в периферической крови - СРБ, фибриноген, лейкоциты, провоспалительные цитокины ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли - TNF-α). Наличие системного воспаления у больных ХОБЛ стабильного течения показано в метаанализе W. Q. Gan и соавт., в котором было рассмотрено 14 исследований, посвященных изучению маркеров системного воспаления при ХОБЛ [4]. В целом уровень провоспалительных цитокинов и других медиаторов у больных ХОБЛ, данным этих авторов, значительно превышал таковой в группах сравнения: СРБ - на 1,86 мг/л (95% доверительный интервал - ДИ: 0,75-2,97 мг/л); фибриноген - на 0,37 г/л (95% ДИ: 0,18-0,56 г/л);- на 2,64 пг/мл (95% ДИ: -0,44-5,72 пг/мл). Выраженность воспалительного ответа у больных ХОБЛ прогрессивно увеличивалась по мере прогрессирования заболевания (т.е. снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1). По нашим данным, выраженность системного воспаления на каждой последующей стадии ХОБЛ, отражающей прогрессирование данной патологии, увеличивается практически в 2 раза, что обусловливает необходимость определения маркеров системного воспаления для индивидуализации подходов к терапии ХОБЛ различной степени тяжести и разработки алгоритмов тактики врача-пульмонолога, способствующих повышению эффективности лечебно-профилактических мероприятий и повышению качества жизни при данном заболевании. [7-10] Выводы. На уровень TNF-α достоверное влияние оказывают клинические показатели (стадия ХОБЛ, толерантность к физической нагрузке), инструментальные данные (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, индекс Тиффно, МОС25-75) , показатели липидного обмена (уровень ТГ, ЛПНП, ЛПВП, ИА), поведенческие характеристики (курение и его интенсивность (индекс курящего человека, измеряемый в пачка/годах), социально-демографические факторы (возраст), наличие в анамнезе перенесенного ИМ, уровень СРБ, индекс массы тела (ИМТ), масса тела. На уровень СРБ достоверное влияние оказывают клинические показатели (стадия ХОБЛ, толерантность к физической нагрузке), инструментальные данные (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, индекс Тиффно, МОС25-75) , показатели липидного обмена (уровень ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, поведенческие характеристики (интенсивность курения, уровень TNF-α, ИМТ. Уровень маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ повышается на каждой последующей стадии заболевания в 2 раза, что необходимо учитывать как при разработке скрининговых программ, так и для разработки прогностических многофакторных моделей клинического течения заболевания и алгоритмов лечебно-профилактических мероприятий, способствующих повышению эффективности лечебно-профилактических мероприятий и повышению качества жизни пациентов.
×

About the authors

L N Tsvetikova

Voronezh State Medical University

A V Budnevskiy

Voronezh State Medical University

Email: budnev@list.ru

Yu G Zhusina

Voronezh State Medical University

N B Labzhaniya

Voronezh State Medical University

References

  1. August A. G. N., Noguera A., Sauleda J. et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003; 21: 347-360.
  2. Andreassen H., Vestbo J. Chronic obstructive pulmonary disease as a systemic disease: an epidemiological perspective. Eur. Respir. J. 2003; 22 (46): 2-4.
  3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. (Revised 2014). Accessed at http://www.goldcopd.org.
  4. Gan W. Q., Man S. F., Senthilselvan A., Sin D. D. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004; 59: 574-580.
  5. Dahl M., J. Vestbo., P. Lange., SE. Bojesen., A. Tybjerg - Hansen., BG. Nordestgaard: C - reactive protein as a predictor of prognosis in COPD. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2007; 175: 250-255.
  6. Пашкова О.В., Разворотнев А.В., Будневский А.В., Лукашев В.О. Модель клинического течения хронической обструктивной болезни легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010. 9(1): 209-213.
  7. Будневский А.В., Трибунцева Л.В., Яковлев В.Н., Земсков А.М., Бисюк Ю.В. Оптимизация амбулаторно-поликлинической помощи больным хронической обструктивной болезнью легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012; 11(2): 464-468.
  8. Будневский А.В., Прозорова Г.Г., Бурлачук В.Т., Пашкова О.В., Лукашев В.О. Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких. Практическая пульмонология. 2010; 4: 34-38.
  9. Будневский А.В., Лукашов В.О., Кожевникова С.А. Рационализация терапии хронической обструктивной болезни легких в амбулаторной практике. Прикладные информационные аспекты медицины. 2011; 14(1): 14-21.
  10. Лукашев В.О., Будневский А.В., Лисова А.Н., Разворотнев А.В. Комплексная оценка эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2011;10(1): 148-151.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies