BASIC PRINCIPLES OF TREATMENT OF ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME

Full Text

Антифосфолипидный синдром (АФС) - не часто встречающаяся патология, тем не менее вопросы их лечения актуальны. Что современная медицина может предложить на данный момент таким пациентам в условиях многопрофильного стационара? Лечение и профилактика цереброваскулярных нарушений при антифосфолипидном синдроме связаны прежде всего с коррекцией коагуляционных нарушений, индуцированных антителами к фосфолипидам (ФЛ). Больным с цереброваскулярными нарушениями (ЦВН) и тромбозами целесообразно назначение антикоагулянтов и антиагрегантов. Первичная профилактика АФС - обнаружение высоких титров антител к КЛ, высокоактивного волчаночного антикоагулянта (ВА), антител к β2 - гликопротеиду I, которые являются лабораторными маркерами высокого риска развития тромбозов и служит прямым показанием к первичной профилактике [1, 2, 5]. Наличие у больных с антителами к ФЛ системных (нецеребральных тромбозов), невынашивания беременности, ливедо на коже, мигренеподобных головных болей также является показанием для первичной профилактики. Для первичной профилактики тромбозов (не только церебральных) у больных с повышенным уровнем антител к кардиолипинам (КЛ) рекомендуют назначение небольших доз аспирина (75 - 100 мг) [2, 4, 5, 7]. В качестве альтернативы рекомендуют небольшие дозы антикоагулянтов непрямого действия и антималярийных препаратов (плаквенил) [1, 2, 4]. Важной составляющей в первичной профилактике ЦВН при АФС является устранение факторов повреждающих эндотелий: курения, гиперлипидемии, артериальной гипертонии. Противопоказан прием оральных эстрогенсодержащих контрацептивов, а также назначение эстрогенсодержищих препаратов с лечебной целью при нарушении менструального цикла [1, 2, 3, 4]. Вторичная профилактика - профилактика повторных ЦВН у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения (НМК). Используют антикоагулянты непрямого действия (варфарин). Препараты принимают под контролем уровня протромбина или протромбинового времени. Оптимальным является уровень протромбина 60-70%. В последнее время для контроля лечения антикоагулянтами непрямого действия используют международное нормализационное отношение (МНО). Средний уровень МНО должен быть от 2,0 до 3,0. МНО выше 3,0 свидетельствует о приеме высоких доз антикоагулянтов, что в последующем может приводить к развитию кровотечений, в том числе и субдуральных гематом. Резкая отмена препаратов может привести к развитию тяжелых повторных тромбозов. Причем, применение только низких доз аспирина не предотвращает развитие рецидива тромбоза у данных пациентов. По литературным данным, на фоне приема аспирина (50 - 100мг) повторные нарушения мозгового кровообращения (НМК) развивались у 17% больных, у 47% больных ˗ урежались, а у 41% ˗ прекращались преходящие НМК. Однако иногда через несколько месяцев или лет лечение одним аспирином становилось неэффективным (возобновлялись преходящие НМК), что требовало назначения антикоагулянтов непрямого действия. Даже временная отмена аспирина может приводить к возобновлению или учащению преходящих или повторных НМК [2, 3, 5, 7]. Комбинированная терапия антикоагулянтами непрямого действия и аспирина назначают в тех случаях, когда монотерапия неэффективна и не позволяет добиться урежения или прекращения НМК. Лечение нарушений мозгового кровообращения. Патогенетическим лечением ишемического инсульта (ИИ) при АФС является назначение антикоагулянтов прямого действия: гепарина и низкомолекулярных гепаринов (клексан, фрагмин, фраксипарин). Назначают гепарин внутривенно в дозе 10000 ЕД внутривенно капельно однократно, с последующим назначением по 5000 ЕД подкожно 4-6 раз в день в зависимости от тяжести состояния. Тактика лечения варфарином при АФС такая же, как и при других тромбофилиях: назначается насыщающая доза (5-10 мг/сут.) в течение первых 2 дней, а затем, под контролем МНО, проводится подбор оптимальной дозы препарата. Предпочтительно назначение варфарина в дозе 5 мг, так как реже приводит к избыточной антикоагуляции (увеличение МНО>3) и транзиторной гиперкоагуляции, которая связана со снижением уровня белка С в течение первых 36 ч лечения варфарином. При риске рецидивирования артериальных тромбозов у пациентов с АФС следует использовать высокие дозы варфарина, позволяющие поддерживать МНО>3, а при венозных - средние дозы (МНО 2-3). Лечение варфарином обычно позволяет предупреждать рецидивы венозных тромбозов, но у некоторых пациентов с артериальными тромбозами оно недостаточно эффективно. В данных случаях возможно проведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами аспирина (и/или дипиридомола), что наиболее оправдано у лиц молодого возраста без факторов риска развития кровотечений (вторичный АФС, тромбоцитопения, нарушение функции тромбоцитов, связанные с наличием волчаночного антикоагулянта (ВА), дефекты протромбина). Прерывание приема непрямых антикоагулянтов, приводит к рецидиву тромбозов (иногда развитию катастрофического АФС), причем риск развития повторных тромбозов особенно высок в первые 6 мес. после отмены непрямых коагулянтов. Прием непрямых антикоагулянтов связан с неизбежным риском развития кровотечений, особенно при МНО > 4, и у пациентов с высокими факторами риска кровоточивости: пожилой возраст, неконтролируемая артериальная гипертония (систолическое АД > 180 мм рт.ст., диастолическое АД > 100 мм рт.ст.), язвенная болезнь желудка, прием алкоголя, прием нестероидных противовоспалительных препаратов и др. У многих пациентов с АФС наблюдаются спонтанные колебания МНО, что затрудняет подбор эффективной и безопасной дозы варфарина. Колебания МНО чаще связаны с приемом лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм непрямых антикоагулянтов, многие из которых широко используются в ревматологии (например, цитостатики, глюкокортикоиды (ГК), аллопуринол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), цефалоспорины и др.). Необходимо обратить внимание на трудность подбора дозы непрямых антикоагулянтов при наличии в крови ВА, присутствие которого иногда приводит к ложноположительным результатам, то есть к увеличению протромбинового времени и МНО. В некоторых случаях резистентность к непрямым антикоагулянтам у пациентов с АФС имеет генетическую природу и связана с мутацией факторов V и II свертывания крови. Носителям мутации фактора V следует крайне осторожно назначать непрямые антикоагулянты, прием которых может привести к гиперкоагуляции и образованию обширных язв кожи. При резистентности активированного белка С наблюдаются такие осложнения, как липодерматосклероз, образование дистальных трофических язв, развитие которых связано с распространенным микрососудистым тромбозом [1, 2, 3, 6, 7]. Применение низкомолекулярных гепаринов при лечении НМК предпочтительнее, чем гепарина, что обусловлено следующими факторами. 1) Лучшая биодоступность больших доз и быстрая всасываемость из подкожных депо. 2) Более предсказуемое антикоагулянтное действие. 3) Отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контроле лечения. 4) Устойчивость к подавляющему действию активрованных тромбоцитов и отсутствие связывания с эндотелиальными клетками и плазменными белками, что обеспечивает пролонгирование эффекта. 5) Низкомолекулярные гепарины не стимулируют и не усиливают агрегацию тромбоцитов, а ослабляют ее, что делает предпочтительным их применение с целью профилактики тромбозов. 6) Большое сродство к фактору Виллебранта и меньшая частота геморрагических осложнений. 7) Возможность подкожного введения препаратов в терапевтичеких целях 2 раза в сутки, период полувыведения составляет 4 часа, эффект препаратов сохраняется до суток. 8) Выведение в основном почками. 9) Меньшая гепаринрезистентность. 10) Меньшая частота развития тромбоцитопений. Дозы препаратов: эноксапарин натрий (клексан) - профилактическая доза 20-40 мг 1 р/сут, лечебная - 1 мг/кг массы (распределение суточной дозы на 1 или 2 подкожных введения); далтепарин натрий (фрагмин) 2500-5000 ME 1-2 р/сут или 50 МЕ/кг массы; надропарин кальций (фраксипарин) 0,3-0,6 мл (2850-5700 ME) 1-2 р/сут, лечебная доза - 0,01 мл (95 МЕ)/кг 2 р/сут. Осложнения терапии антикоагулянтами и аспирином. Кровотечения при приеме антикоагулянтов непрямого действия и аспирина возникают у 8% больных при приеме больших доз антикоагулянтов [2, 4, 5]. Локализация кровотечения различная: носовые, десневые, гематурия. При появлении кровотечений отменяют антикоагулянты, назначают викасол (синтетический аналог витамина К), свежезамороженную плазму (СЖП). Редким осложнением антикоагулянтов у больных с первичным АФС являются некрозы кожи [2, 3, 4]. Обычно они возникают на 3-8 день лечения и обусловлены тромбозом венул и капилляров подкожно-жировой клетчатки. Основным осложнением приема аспирина являются боли в области желудка вследствие гастрита или обострения язвенной болезни. В данных случаях назначают водорастворимый или аспирин, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. Некоторые больные не могли принимать аспирин из-за аллергических реакций. Антималярийные препараты. Антималярийные препараты, производные гидроксихлорохина (плаквенил) обладает иммуносупрессивным, противовоспалительным, противотрмботическим, гиполипидемическими свойствами. Антималярийные препараты предотвращают развитие тромбозов вследствие их влияния на гемореологические свойства крови: уменьшение агрегации и адгезии тромбоцитов. Под влиянием антималярийных препаратов происходит снижение продукции цитокинов, происходит снижение синтеза интерлейкина -I, фактора некроза опухоли, который повреждают эпителий и способствуют тромбоомбразованию. Частично протекторное действие может быть обусловлено снижением титров антител к ФЛ[1, 2, 5]. Назначают Плаквенил 200мг. начальная суточная доза 400мг., при достижении терапевтического эффекта, дозу снижают до 200мг. Длительность приема от 3х до 6месяцев. Внутривенно вводимый иммуноглобулин. Использование препаратов иммуноглобулинов при заболеваниях связанных с иммунными нарушениями, обусловлено их способностью блокировать связывание антител с рецепторами макрофагов, повышать уровень Т-супрессоров, снижать синтез антител[2, 3, 4, 5, 6]. Внутривенно вводимый иммуноглобулин (в дозе 0,4г/кг в течение 3-5дней) применяют в комплексе с антикоагулянтами и антиагрегантами при повторных НМК, тромбоцтопении и системных тромбозах. Плазмаферез в отделении гравитационной хирургии и переливания крови. Среди специфических эффектов плазмафереза выделяют детоксикацию, коррекцию реологических свойств крови, иммунокоррекцию, повышение чувствительности к эндогенным веществам и медикаментозным препаратам. Детоксикационный эффект достигается не только путем элиминации экзогенных и эндогенных токсичных субстанций, но и посредством антиоксидантного действия вследствие активации процессов биотрансформации промежуточных метаболитов, эндотоксинов бактерий до конечных продуктов. Действие плазмафереза, корригирующее реологические свойства крови, реализуется путем влияния на все звенья системы гемостаза: плазменное, клеточное, сосудистое. Особое значение в терапии больных с АФС приобретает удаление в процессе процедуры антифосфолипидиых аутоантител, иммунных комплексов, иммуногенных плазменных белков, аутоантигенов, что позволяет снизить активность aутоиммунного процесса. Под действием плазмафереза изменяются функциональные свойства мембран клеток, в частности, повышается деформируемость и снижаются агрегационные свойства эритроцитов и тромбоцитов, что особенно важно у больших с АФС, ввиду наличия у большинства из них выраженной гиперкоагуляции. Плазмаферез может быть использован как в качестве подготовки к беременности, так и во время нее. Плазмаферез можно проводить в дискретном или непрерывном режиме с использованием в качестве плазмозамещающих растворов кристаллоидных, коллоидных и белковых препаратов [2, 3, 4, 5, 6]. Плазмафрез назначают в комплексной терапии с антикоагулянтами прямого действия, кортикостероидами при катастрофическом АФС, когда другие виды терапии неэффективны [2, 3]. Рекомендации по профилактике тромбозов у АФС-позитивных больных: 1. Пациенты с бессимптомным течением заболевания: • Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (75-100мг.) • Аминохинолинове препараты 2. С эпизодом тромбоза: длительный прием непрямых аникоагулянтов (варфарин) • венозный тромбоз МНО 2.5 - 3,0 • артериальный тромбоз МНО ≥3,0 3. С рецидивирующими тромбозами: • варфарин МНО ≥3,0 + низкие дозы аспирина 4. Резистентные случаи с повторным тромбозом: исключение мутаций свертывающих факторов крови и определение уровня протеина С, гомоцистеина и при их отсутствии: • варфарин МНО ≥3,0 • иммуносупрессивные препараты • (цитостатики, кортикостероиды) • иммуноглобулины для внутривенного введения • плазмаферез Таким образом, современная медицина имеет в своем арсенале ряд препаратов, воздействующих на различные звенья иммунологического статуса и его нарушения, а также - на изменения гемостаза. Но при выборе терапевтической тактики следует учитывать возможные побочные действия лекарственных средств и проводить тщательный лабораторный контроль не только иммунологических показателей, но и показателей свертывающей и фибринолитической систем - в обязательном порядке [1, 2, 3, 4, 5]. Все пациенты с АФС должны находиться под длительным диспансерным наблюдением, первоочередной задачей которого является оценка степени риска рецидивирования тромбозов и их профилактика. Важная составляющая всех профилактических мероприятий - контроль активности основного заболевания, своевременное выявление и лечение сопутствующей патологии, инфекционных осложнений, а также воздействие на корригируемые факторы риска тромбозов.

About the authors

V A Kutashov

Voronezh State Medical University

O V Ulyanova

Voronezh State Medical University

Email: alatau08@mail.ru

References