EXPERIENCE OF USING DISCRIMINANT ANALYSIS TO DETERMINE INDIVIDUAL SENSITIVITY TO TREATMENT


Cite item

Abstract

This work is devoted to studying the possibility of using a synthetic analogue of opioid peptides - dalargin - in the complex treatment of myocardial infarction (MI) and the development of individual approaches of his application.

Full Text

Актуальность. Индивидуализация в назначении лекарственных средств является основой рациональной фармакотерапии различных заболеваний. Практические врачи сталкиваются с огромным разнообразием форм фармакологического ответа - от полной нечувствительности до тяжелейших побочных эффектов [1] . Изучение индивидуальной чувствительности к препаратам имеет большое практическое значение, позволяет исследовать биологические механизмы развития многих заболеваний, понять их химическую природу [2]. Кроме того, изучение индивидуальной (наследственной) чувствительности к фармакологическим препаратам открывает широкие перспективы в понимании фундаментальных процессов взаимодействия организма с факторами внешней среды (фармакогенетика). В свою очередь, использование процедуры многофакторного пошагового дискриминантного анализа может привести к выявлению индивидуально чувствительной [3]. Материал и методы исследования. Данное исследование было двойным слепым, плацебо-контролируемым, охватившим 148 больных ИМ (средний возраст 57,1±2,6 года). Больные были рандомизированы на 3 группы: 1-я - получавшие даларгин в дозе 100 мкг/кг массы тела, 2-я - получавшие даларгин в дозе 15 мкг/кг, 3-я - получавшие плацебо. При этом всем пациентам проводилась общепринятая терапия по поводу инфаркта миокарда. Статистическая обработка цифровых данных проводилась с применением стандартного пакета программ BMDP. Для выявления различий в сравниваемых группах использовались критерии Стьюдента, Вилкоксона, Пирсона с поправкой на непрерывность Йетса, поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05. Полученные результаты и их обсуждение. При сравнении между собой трех групп традиционными методами вариационной статистики достоверного влияния даларгина на показатели, характеризующие зону поражения миокарда, выявлено не было. Однако нами была обнаружена способность даларгина увеличивать относительное и абсолютное количество лимфоцитов в гемограмме к 5 и 11 дню заболевания по сравнению с контрольной группой. Более того, была выявлена достоверно более низкая, по сравнению с контролем, летальность среди больных, получавших даларгин. Непосредственные причины снижения летальности на данном этапе анализа результатов не были ясны. В поисках ответа на вопрос о механизмах снижения летальности мы предположили, что даларгин ограничивает зону некроза и улучшает процессы репарации не у всех, а у части больных ИМ, имеющих дефицит стресс-лимитирующих пептидов. Для выявления индивидуальной чувствительности больных к даларгину был применен метод математического моделирования с использованием процедуры многофакторного дискриминантного анализа (ДА). Для анализа были взяты 26 количественных и качественных показателей, характеризующих состояние больного. При подборе факторов предпочтение отдавали тем, которые отражали состояние зоны поражения миокарда или могли влиять на нее, в том числе: возраст, пол, время поступления, осложнения, сопутствующие заболевания, класс тяжести ИМ, тип ИМ по реактивности в нашей модификации (нормореактивный, гипо- или гиперреактивный), применение даларгина или плацебо, параметры гемодинамики, показатели ЭКГ, полученные при прекордиальном картировании, количество лейкоцитов, СОЭ, уровень трансаминаз. Первым этапом ДА была классификация больных по тяжести заболевания независимо от использования даларгина. В зависимости от течения ИМ, состояния при выписке больные были разделены на 3 класса, характеризующих тяжесть течения некротических и репаративных процессов в миокарде, осложнения. Необходимость самостоятельной разработки классификации была обусловлена специфичностью поставленной задачи. Она состояла в отражении тяжести течения некротических и репаративных процессов в миокарде. К классу А (легкое течение) были отнесены больные без осложнений, к классу В (средней тяжести) - с левожелудочковой недостаточностью, постинфарктной стенокардией, нарушениями сердечного ритма и проводимости. В класс С (тяжелое течение) включались больные с острой и хронической аневризмой левого желудочка (2 из которых умерли). Данные о больных в компьютерной модели рассматривались как точки в многомерном пространстве. В 26-ти мерном пространстве Х характеризовалось состояние больных при поступлении, до лечения в стационаре. В 25-ти мерном пространстве Y отражалось поведение «объекта» - изменения в состоянии больных во все последующие изучаемые сроки. Геометрическая близость двух точек (показателей двух больных) в пространстве Х означала сходство данных случаев по изучаемым факторам при поступлении. А геометрическая близость в пространстве Y означала сходство реакции на введение даларгина в последующем. Аналогично, по отдаленности точек, трактовались отличия в пространствах. В результате процедуры ДА было получено решающее правило, позволяющее разделить гиперплоскостями классы тяжести А, В и С между собой. На основании данного решающего правила (линейных функций для каждого класса) любая вновь поступившая точка, обозначающая больного, считалась принадлежащей тому классу, для которого цифровое значение решающей функции в этой точке окажется максимальным. Параллельно при процедуре пошагового ДА были уточнены переменные факторы (показатели), оказавшиеся наиболее информативными с точки зрения разделимости классов тяжести ИМ. Они оказались следующими по порядку снижения значимости: возраст, тип ИМ, осложнения первых суток, сопутствующие заболевания, уровень лейкоцитов, SQ + SQS (суммарная ширина зубцов Q и QS), SST (суммарный подъем сегмента ST), доза даларгина. Данная, с точки зрения компьютера, значимость признаков была приемлемой, так как позволяла решить поставленную задачу - классифицировать больных с учетом тяжести течения некротических и репаративных процессов в миокарде. Получила обоснование высокая значимость типа ИМ, являющегося производным нескольких показателей: количества лейкоцитов, индекса сдвига лейкоцитов (ИСЛ), уровня трансаминаз, ЧСС, вегетативного индекса. После проведения ДА установлено, что 42 из 51 случая (68%) были классифицированы программой так же, как и было предложено нами. При индивидуальной проверке несовпадений мнений эксперта и ЭВМ по каждому больному уточнено, что программа ориентировалась больше на количественные показатели, характеризующие зону некроза, а не на функциональные нарушения. Принудительная корректировка программы не требовалась. Компьютерная модель в данной ситуации с точки зрения поставленной задачи выгодно уточняла класс тяжести заболевания с характеристикой зоны поражения. Аналогичным был вывод и в отношении «скользящего экзамена» - вычислительного эксперимента по сопоставлению заключений эксперта и компьютера по оценке тяжести каждого больного. Во время эксперимента каждая реализация (больной) поочередно исключалась из построения решающего правила. По новому решающему правилу проводился «экзамен» исключенной реализации. Совпадение по «скользящему экзамену» наблюдалось в 76% случаев. Полученный процент свидетельствовал также о достаточной надежности модели. С целью визуализации результатов распределения больных на классы тяжести А, В и С были получены канонические функции, являющиеся линейными комбинациями исходных факторов с коэффициентами, отражающими влияние векторов некоторой задачи на собственные векторы и собственные значения. Мы ограничились двумя каноническими функциями и получили график значения исходных точек, наглядно показывающий существенное разделение классов. Последующий традиционный статистический анализ вариаций подтвердил результаты ДА, показав, что классы тяжести ИМ достоверно различались между собой по основным показателям, характеризующим течение некротических и репаративных изменений в миокарде. Следовательно, переход больных из одного класса в другой под влиянием даларгина, согласно решающему правилу данной модели, означал изменения в течении некротических и репаративных процессов в миокарде. На втором этапе предпринята попытка выявить основные типы реакций больных на даларгин с помощью разбивки исследуемого множества точек (больных) на подклассы в пространстве «поведения». Предложенная нами гипотеза о существовании подгрупп больных с различной чувствительностью к даларгину и различной реакцией на его введение должна геометрически различать распадение исследуемой в пространстве «поведения» Y совокупности точек (больных) на какое-то число «сгустков», скоплений точек соответственно числу подгрупп больных с разной чувствительностью к даларгину. Данная гипотеза была нами подтверждена. По решающему правилу выделялись две подгруппы больных - чувствительных и нечувствительных к препарату. На основании решающего правила могло быть сформировано заключение о чувствительности к даларгину как для имеющихся больных, так и для любого вновь поступившего пациента. На завершающем этапе исследования с помощью решающих правил определен эффект от введения даларгина в обеих дозах конкретно у каждого больного на обучающей совокупности. Для этого в вычислительном эксперименте были рассмотрены на предмет эффективности даларгина 150 гипотетических больных. Эффект разных доз даларгина оценивался по их способности переводить больного при назначении препарата из более тяжелого класса в более легкий и наоборот. Каждый гипотетический больной отличался от имеющегося конкретного в совокупности для не получавших даларгин наличием препарата в разных дозах, для получавших - отсутствием даларгина или наличием его в другой дозе. По результатам вычислительного эксперимента даларгин в обеих дозах не переводил больных из лучшего класса в худший. У 3 из 51 пациента (6,9%) положительный эффект даларгина нельзя было доказать, но и нельзя отрицать. Это относилось к пациентам класса А без даларгина, остающимся в классе А с даларгином в связи с отсутствием лучших градаций. У 5 пациентов класса С без даларгина, остающихся в этом классе в связи с отсутствием еще более худших градаций не представлялось методически возможным отрицать или подтвердить «плохой» эффект. Следовательно, отсутствие отрицательного эффекта препарата доказано на 46 больных. Даларгин в дозе 100 мкг/кг улучшил класс тяжести у 18 (37,5%) из 48 наших больных. Из данных 18 пациентов у 11 (22,9%) оказался эффективным даларгин в дозе 15 мкг/кг, у 7 из 18 больных (14,6%) была эффективна только большая доза препарата. Из 18 пациентов с положительным эффектом от введения даларгина у 10 препарат способствовал или мог способствовать благоприятному течению ИМ вместо удовлетворительного или неблагоприятного, у 6 - удовлетворительному течению вместо неудовлетворительного, у 2 должен был предотвратить неблагоприятное течение. В целом из 18 пациентов, чувствительных к даларгину, 7 человек относились к 1-ц группе (доза препарата 100 мкг/кг), 6 - ко 2-й (15 мкг/кг) и 5 человек - к контрольной группе (плацебо). Чувствительность больных к лечению внутри этих групп составила: для 1-й группы - 46,7%, для 2-й - 31,6% и для 3-й - 31,3%. Различия по данным показателям не было статистически достоверным, что указывает на адекватный состав групп по чувствительности больных к даларгину. Таким образом, построение математической модели позволило подтвердить нашу гипотезу об эффективности даларгина лишь у части больных ИМ (37,5% для дозы 100 мкг/кг и 22,9% для дозы 15 мкг/кг в сутки). При этом положительный эффект проявлялся на одном и том же контингенте больных при введении разных доз препарата. По количеству больных чаще (в 1,5 раза) он наблюдался от большей дозе даларгина, хотя статистически данная разница имела лишь тенденцию к достоверности. Так как в основу классификации больных для определения эффективности даларгина были положены признаки, отражающие течение некротических и репаративных процессов в миокарде, то положительный эффект препарата реализовывался именно в более благоприятном их течении. Выводы. 1. Применение стандартного набора статистических методов анализа вариаций (ANOVA) не позволило выявить благоприятного влияния даларгина на течение инфаркта миокарда. 2. Использование процедуры многофакторного пошагового дискриминантного анализа привело к выявлению индивидуально чувствительной к даларгину категории пациентов, имеющих дефицит стресс-лимитирующих пептидов, которые составляют 1/3 от всех госпитализируемых больных инфарктом миокарда.
×

About the authors

V I Grechkin

Voronezh state medical university

A Ya Kravchenko

Voronezh state medical university

A V Budnevsky

Voronezh state medical university

R E Tokmachev

Voronezh state medical university

References

  1. Грекова Т.И., Гречкин В.И., Киреева Л.А. Способ Лечения Инфаркта Миокарда// патент на изобретение RU № 2032422.
  2. Маслов Л.В. и др. Клиническая фармакология и терапия. 2004. №4. С. 47-52
  3. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Барзах Е.И. и др. Кардиоваскулярные Эффекты D-Ala2, Leu5, Arg6-Энкефалина (Даларгин) Связаны С Активацией Периферических Опиоидных Μ-Рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008. Т. 71. № 2. С. 21-28.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies