PERIPHERAL TREATMENT WITH LIGANDS DELTA-OPIOID RECEPTORS ALTERS THE LEVEL OF ANXIETY AND LOCOMOTION OF RATS


Cite item

Full Text

Abstract

We studied an influence of peripheral peptide ligands of delta opioid receptors on parameters of anxiety and locomotion in rats. Peripheral administration of delta opioid receptor antagonist ICE-174,864 increased the time spent by rats in the open arms of the Elevated Plus Maze. But this antagonist didn't alter a locomotor activity of rats. In the contrary, treatment with agonist DADLE produced anxiogenic effect as well as decreased locomotion activity of rats also. The obtained data allow us to consider the antagonist of delta opioid receptor ICE-174,864 as the potential anxiolytic drug with the original mechanism of action.

Full Text

Актуальность. Широкое распространение тревожных расстройств наряду с недостаточной эффективностью имеющихся лекарственных средств, делает актуальной проблему поиска новых нейрональных мишеней для создания оригинальных анкcиолитических препаратов [Ohl et al., 2008; Cryan et al., 2011, Pitsikas, 2014; Stewart & Kalueff, 2014]. Установлено, что эндогенная опиоидная система мозга наряду с другими нейротрансмиттерными системами играет важную роль в механизмах эмоционального поведения [Wilson et al 2008; Судаков и др.2010]. К настоящему времени показано, что дельта-опиоидная система мозга принимает участие в этих процессах [Vergura et al., 2008]. Так, обнаружено, что мыши, лишенные гена препроэнкефалина демонстрируют существенно более высокий уровень тревожности [Kung et al, 2010]. Введение агонистов дельта-опиоидных рецепторов непосредственно в центральное ядро миндалины или дорзального гиппокампа приводило к подавлению эмоциональной реактивности крыс [Randall-Thompson et al., 2010; Solati et al, 2010]. Введение же в эти структуры антагонистов дельта опиоидных рецепторов вызывало повышение уровня тревожности. Таким образом, дельта-опиоидная система мозга оказывает сдерживающее влияние на эмоциональность и тревожность животных. С другой стороны, в наших предыдущих экспериментах было показано разнонаправленное действие агонистов и антагонистов периферических мю-опиоидных рецепторов на болевую чувствительность, пищевое поведение и на показатели уровня тревожности и двигательной активности животных [Судаков и др., 2009; Судаков и др., 2011; Chumakova et al., 2011]. Ранее нами была сформулирована гипотеза реципрокного взаимодействия центрального и периферического звеньев эндогенной опиоидной системы [Судаков & Тригуб, 2008]. Целью данной работы явилось изучение влияния периферического внутрижелудочного введения пептидных лигандов на уровень тревожности и двигательной активности крыс. Материал и методы исследования. Работа была выполнена на 45 крысах-самцах линии Вистар массой 180-210 г. Животные содержались в клетках по 5 особей в каждой при свободном доступе к воде и стандартному комбинированному корму. В течение 7 дней, предшествующих эксперименту, с каждой из подопытных крыс проводили процедуру «хендлинга» в течение 15 мин. Эксперименты проводились в соответствии с требованиями приказа № 267 МЗ РФ (19.06.2003 г.), а также в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Учреждение Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН, протокол № 1 от 03.09.2005 г.). Для проведения экспериментов крысы были разделены на 5 групп по 9 животных в каждой группе. Всем животным при помощи специального металлического зонда вводили растворы непосредственно в желудок в объеме 1 мл/кг веса. Первой (контрольной) группе животных вводили только физиологический раствор. Второй, третьей и четвертой группе вводили [D-Ala2, D-Leu5]-Enkephalin (DADLE), (Tocris, Германия) в дозе 10, 50 и 100 мкг/кг. Пятой группе крыс вводили N,N-diallyl-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu-OH: Aib = alpha-aminoisobutyric acid (ICI 174.864), (Tocris, Германия) в дозе 50 мкг/кг. Для оценки состояния тревожности крыс использовали приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ) и методику оценки поведения животных согласно [Pellow et al., 1985]. ПКЛ использовали в базовой модификации. Лабиринт был приподнят над полом на высоту 75 см. Через 30 минут после введения физиологического раствора или препаратов крысу помещали в центр ПКЛ и в течение 5 мин регистрировали показатели по стандартной методике. Для оценки статистически значимых различий между экспериментальными и контрольными группами животных использовали непараметрический U критерий Манна - Уитни. Результаты оценивали как значимые при р<0,05. Полученные результаты и их обсуждение. В результате проведенных исследований было обнаружено, что введение антагониста дельта-опиоидных рецепторов ICI 174.864 приводило к снижению уровня тревожности животных. Так, в наших экспериментах наблюдалось увеличение времени пребывания на открытых лучах ПКЛ животных, которым вводили ICI 174.864 в дозе 50 мкг/кг в желудок крысы по сравнению с контрольной группой (рис.1). В то же время, агонист дельта-опиоидных рецепторов DADLE в дозах 100 мкг/кг и 50 мкг/кг при таком же способе введения, уменьшал время пребывания животных на светлых рукавах по сравнению с контрольной группой крыс. DADLE в дозе 10 мкг/кг не влиял на время нахождения крыс на открытых лучах КПЛ (рис.1). **p <0,01 - по сравнению с контролем Рис.1 Влияние лигандов дельта-опиоидных рецепторов DADLE и ICI 174,864 на уровень тревожности крыс в приподнятом крестообразном лабиринте. Установлено, что интрагастральное введение антагониста дельта-опиоидных рецепторов ICI в дозе 50 мкг/кг не оказывало эффекта на показатели двигательной активности крыс (рис.2). Периферическое введение агониста дельта-опиоидных рецепторов пептида DADLE в дозах 100 мкг/кг и 50 мкг/кг вызывало выраженное уменьшение двигательной активности при тестировании животных в ПКЛ. Данный агонист в дозе 10 мкг/кг не оказывал влияния на этот показатель. **p <0,01 - по сравнению с контролем Рис.2 Влияние DADLE и ICI 174,864 на двигательную активность крыс в приподнятом крестообразном лабиринте. Результаты проведенной работы показывают, что активация дельта-опиоидных рецепторов желудка и, возможно, 12-ти перстной кишки приводит к анксиогенному эффекту. Напротив, подавление активности этих рецепторов вызывает снижение уровня тревожности животных. Полученные нами результаты позволяют предположить, что антагонист дельта-опиоидных рецепторов ICI 174.864 оказывает анксиолитическое действие в результате активации центрального отдела дельта-опиоидной системы. Ранее нами было установлено, что периферическое введение антагониста мю-опиоидных рецепторов метилналоксона вызывало снижение уровня тревожности крыс. Учитывая полученные нами данные, это могло быть обусловлено резким увеличением выделения бета-эндорфина в коре мозга при действии метилналоксона [Судаков и др., 2011]. Таким образом, полученные результаты позволяют рассматривать антагонист дельта-опиоидных рецепторов ICI-174,864 в качестве потенциального препарата, обладающего анксиолитическим эффектом с оригинальным механизмом действия.
×

About the authors

S K Sudakov

FSS P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology

Email: s-sudakov@nphys.ru

G A Nazarova

FSS P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology

Email: g-a-nazarova@rambler.ru

E V Alexeeva

FSS P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology

Email: pravo-nadzor@yandex.ru

V G Bashkatova

FSS P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology

Email: v.bashkatova@nphys.ru

References

  1. Судаков С.К., Тригуб М.М. Гипотеза реципрокного взаимодействия центрального и периферического звена эндогенной опиоидной системы.// Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2008. Т.146. № 12. С. 604-607.
  2. Судаков С.К., Тригуб М.М., Башкатова В.Г. Воздействие на периферические опиоидные рецепторы изменяет морфиновую анальгезию, зависимость и толерантность.// Наркология 2009. Т. 8. №11. С.38-42.
  3. Судаков С.К., Башкатова В.Г., Колпаков А.А., Тригуб М.М. Периферическое введение лоперамида и метилналоксона подавляет тревожность у крыс.// Бюл. экспер. биол. мед. 2010. Т. 149. № 3. С. 244-246.
  4. Судаков С.К., Башкатова В.Г., Колпаков А.А., Умрюхин А.Е Центральная и периферическая мю-опиоидная система в механизмах эмоционального стресса. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2011. №3. С.3-6.
  5. Chumakova Y.A., Bashkatova V.G.,1 Sudakov S.K. Changes in feeding behavior after peripheral loperamide administration in rats. // Bull Exp Biol Med. 2011.Vol. 150. №4. P. 398-400.
  6. Cryan J.F., Sweeney F.F. The age of anxiety: role of animal models of anxiolytic action in drug discovery.// Br J Pharmacol. 2011. Vol. 164 №4. P.1129-1161.
  7. Kung J.C., Chen T.C., Shyu B.C., Hsiao S., Huang A.C. Anxiety- and depressive-like responses and c-fos activity in preproenkephalin knockout mice: oversensitivity hypothesis of enkephalin deficit-induced posttraumatic stress disorder //J Biomed Sci. 2010. Vol. 21. №17. P. 29.
  8. Ohl F., Arndt S.S., van der Staay F.J. Pathological anxiety in animals.// Vet J. 2008. Vol.175. № 1. P. 18-26.
  9. Pellow S., Chopin P., File E., Briley M. J. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat.// Neurosci Methods. 1985. Vol. 14. №3. P. 149-167.
  10. Pitsikas N. The metabotropic glutamate receptors: potential drug targets for the treatment of anxiety disorders.// Eur J Pharmacol. 2014. Vol.723. P.181-4
  11. Randall-Thompson J.F., Pescatore K.A., Unterwald E.M. A role for delta opioid receptors in the central nucleus of the amygdala in anxiety-like behaviors.// Psychopharmacology (Berl). 2010. Vol. 212. № 4. P. 585-595.
  12. Solati J., Zarrindast M.R., Salari A.A. Dorsal hippocampal opioidergic system modulates anxiety-like behaviors in adult male Wistar rats. // Psychiatry Clin Neurosci. 2010. Vol. 64. №6. P.634-641.
  13. Stewart A.M., Kalueff A.V. Anxiolytic drug discovery: what are the novel approaches and how can we improve them.// Expert Opin Drug Discov. 2014. Vol.9. № 1. P.15-26.
  14. Sudakov S.K., Sotnikov S.V., Chekmareva N.Y., Kolpakov A.A., Chumakova Y.A., Umryukhin A.E. Changes in β-endorphin level in the cingulate cortex in rats after peripheral loperamide and methylnaloxone administration at rest and during emotional stress. // Bull Exp Biol Med. 2010. Vol. 149. № 2. P.167-169.
  15. Vergura R., Balboni G., Spagnolo B., Gavioli E. Et al. Anxiolytic- and antidepressant-like activities of H-Dmt-Tic-NH-CH(CH2-COOH)-Bid (UFP-512), a novel selective delta opioid receptor agonist.// Peptides. 2008. Vol. 29. № 1. P.93-103.
  16. Wilson M.A., Junor L. The role of amygdalar mu-opioid receptors in anxiety-related responses in two rat models.// Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33. № 12. P. 2957-2968.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies