LATENT FACTORS INVESTIGATION OF STRUCTURAL AND BIOLOGICAL DATA IN PHENYLPROPIONPHENONE DERIVATIVES


Cite item

Full Text

Abstract

At present great experimental material is accumulated concerning the function anesthetics in biological systems, however their action mechanism is still unknown. The authors propose some concrete results of interdependencies, received in development of quantitative relations “structure - activity” for different compounds from anaesthetic family.

Full Text

Актуальность. Соединения ряда фенилпропиофенона, в определенных концентрациях, способны блокировать нервную проводимость при проводниковой и поверхностной анестезии. Не смотря на то, что на сегодняшний день накоплен огромный экспериментальный материал по функционированию анестетиков в биологических системах, в целом, механизм их действия остается загадкой. Одним из перспективных подходов к решению данной проблемы является построение количественных соотношений структура - активность (КССА) [1], выяснение происхождения которых, позволяет получить представления о молекулярных механизмах действия исследуемых анестетиков [2]. Традиционный метод построения КССА - регрессионный анализ, позволяет исследовать зависимость какого-либо одного индекса биологической активности от множества физико-химических параметров молекул анестетиков. Физическая интерпретация данного уравнения позволяет получить представление лишь об одной из множества лимитирующих стадий молекулярного действия анестетика. Очевидно, что для решения данной задачи перспективным является использование многомерных статистических методов систематизации структурных и биологических данных. Например, применяемый в данной работе статистический метод - факторный анализ [3], позволяет обнаружить латентные (скрытые) факторы, объясняющие связи между структурными и биологическими данными и, следовательно, позволяет получить более «объемное» видение структурных и биологических данных. Материал и методы исследования. В качестве объекта исследования использовались соединения ряда фенилпропиофенона, структура которых приведена в работе [4]. Таблица 1 Физико-химические параметры молекул ряда фенилпропиофенона и методы их оценивания Физико-химический параметр Метод оценивания Компоненты тензора поляризуемости αij MNDO/AM1 [5] Средняя поляризуемость α MNDO/AM1 [5] Молекулярная анизотропия γ MNDO/AM1 [5] Оптическая анизотропия δ MNDO/AM1 [5] Площадь свободной поверхности SA Метод М. Коннолли [6] Площадь молекулярной поверхности SM Метод М. Коннолли [6] Исключенный объем растворителя VS Метод М. Коннолли [6] Овальность O Метод М. Коннолли [6] Температура кипения tb Аддитивная схема [7] Температура замерзания tf Аддитивная схема [7] Критическая температура tc Аддитивная схема [7] Критический объем vc Аддитивная схема [7] Критическое давление pc Аддитивная схема [7] Коэффициент распределения в системе н-октанол/вода p Аддитивная схема [7] Молекулярная рефракция MR Аддитивная схема [7] Константа Генри KG Аддитивная схема [7] Энергия Гиббса G Аддитивная схема [7] Теплота образования Hf Аддитивная схема [7] Главные моменты инерции Ii MM+ [8] Потенциал ионизации I MNDO/PM3 [9, 10] В качестве индексов местноанестезирующей активности использовались минимальная блокирующая концентрация при проводниковой (MBCcond) и поверхностной (MBCsurf) анестезии, длительность проводниковой анестезии (Tcond) и индекс Ренье (IR). В качестве количественной меры токсичности использовался индекс LD50. В качестве структурных молекулярных дескрипторов использовался достаточно широкий набор физико-химических параметров молекул анестетиков. Факторные нагрузки оценивались методом главных компонент. Количество факторов определялось исходя из критерия Кайзера [3]. Результаты исследования и их обсуждение. В результате проведения статистического анализа структурных и биологических данных производных фенилпропиофенона установлено: 1. Количество общих факторов, согласно критерию Кайзера (критерий Кайзера рекомендует рассматривать лишь факторы, чьи собственные значения превышают 1), равно 6 (Рис. 1). Рис. 1. Собственные значения факторов. 2. Используемых структурных данных (табл. 1) недостаточно для исследования всех биологических процессов, характеризуемых индексами MBCcond, Tcond, MBCsurf, IR и LD50. Действительно, как следует из таблицы факторных нагрузок (табл. 2), факторные нагрузки больше 0.700 только для переменных MBCcond, IR, LD50 (табл. 2). Факторные нагрузки для других переменных малы. Таблица 2 Факторные нагрузки для структурных и биологических данных Переменные Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3 Фактор 4 Фактор 5 Фактор 6 MBCcond -0,843 0,136 0,108 -0,216 0,029 0,183 Tcond 0,655 -0,002 -0,211 -0,266 -0,026 0,530 MBCsurf -0,508 0,340 -0,188 0,216 -0,337 0,047 IR 0,023 -0,207 -0,177 -0,820 -0,201 0,114 LD50 0,005 -0,063 0,411 -0,052 0,268 -0,718 αxx 0,670 -0,530 0,458 -0,001 0,020 0,079 αyy 0,339 0,730 -0,006 -0,451 0,250 -0,043 αzz 0,495 -0,222 -0,321 0,591 -0,185 0,070 αxy 0,174 0,452 0,091 -0,131 -0,698 0,247 αxz 0,247 0,809 -0,177 0,368 0,185 -0,013 αyz 0,428 -0,728 0,181 0,192 0,150 0,019 α 0,975 0,075 0,006 0,112 0,054 0,063 γ 0,579 0,027 0,741 0,206 -0,053 -0,096 δ 0,012 -0,001 0,959 0,037 -0,079 -0,127 SA 0,951 0,137 0,032 -0,154 0,127 0,077 SM 0,969 0,087 -0,149 -0,033 0,040 0,089 VS 0,968 0,123 -0,010 -0,108 0,107 0,085 O 0,841 0,169 0,205 -0,212 0,200 0,084 tb 0,905 0,169 0,168 0,209 -0,255 -0,038 tf 0,845 0,228 0,047 0,305 -0,237 -0,104 tc 0,857 0,139 0,211 0,242 -0,349 -0,060 vc -0,903 -0,062 0,155 0,105 -0,284 -0,149 pc 0,992 0,061 -0,032 0,003 0,030 0,029 p 0,922 -0,338 -0,002 -0,060 0,001 0,010 MR 0,989 0,064 0,027 0,077 -0,079 -0,014 KG 0,246 0,742 0,110 0,405 -0,312 -0,184 G 0,767 -0,181 0,218 0,040 -0,422 0,186 Hf -0,561 0,294 -0,352 -0,108 0,586 -0,097 I1 0,036 0,796 0,350 0,021 -0,114 0,336 I2 0,852 -0,227 -0,125 -0,121 0,019 -0,385 I3 0,864 -0,135 -0,092 -0,122 0,019 -0,388 I -0,387 -0,098 -0,496 -0,661 0,166 -0,242 Фактор 1 отвечает за биологический процесс, характеризуемый индексом MBCcond. Интерпретируя полученный результат по аналогии с работой [2], можно утверждать, что фактор 1 отвечает за процесс адсорбции анестетиков на поверхность биомембраны в устья ионных каналов. Фактор 4 отвечает за биологический процесс, характеризуемый индексом Ренье IR. Фактор 6 отвечает за биологический процесс, характеризуемый индексом LD50.
×

About the authors

I V Markov

Lypetsk State Pedagogical University

A V Dmitriev

Kostroma N.A. Nekrasov State University

G A Isaev

Voronej state medical academy

V A Nikolaevsky

Voronej state medical academy

P P Isaev

Voronej state medical academy

References

  1. Нижний С.В., Эпштейн Н.А. // Успехи химии, 1978, Т.47, Вып.4, С.739-772.
  2. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. // Биофизика, 2000, Т.45, №6, С.1066-1071.
  3. Livingstone D. Data Analysis for Chemists. - Oxford: Oxford University Press, 1995. - 239 p.
  4. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Николаевский В.А., Исаев П.П. // Прикладные информационные аспекты медицины, 1999, Т.2, №2, С.7-15.
  5. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F. et al. // J. Am. Chem. Soc., 1985, V.107, №15, P.3902-3909.
  6. Connolly M. // J. Mol. Graphics., 1993, V.11, P.111-121.
  7. Рид Р., Шервуд Т. Свойства жидкостей и газов. - Л.: Химия, 1971. - 704 с.
  8. Sprague J.T., Tai J.C., Yuh Y., Allinger N.L. // J. Comput. Chem., 1987, V.8, P.581-603.
  9. Stewart J.J.P. // J. Comput. Chem., 1989, V.10, №2, P.209-220.
  10. Stewart J.J.P. // J. Comput. Chem., 1989, V.10, №2, P.221-264.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies