Biological properties of sodium hyaluronate in the therapy of patients with gonarthrosis
- Authors: Ryabinin S.V.1,2, Zotova E.I.2, Myakushev M.3, Ryabinina E.I.2
-
Affiliations:
- LLC "Family Medicine Clinic"
- N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health
- Family Medicine Clinic LLC
- Issue: Vol 28, No 4 (2025): Опубликован 27.12.2025
- Pages: 116-123
- Section: Биохимия
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2070-9277/article/view/11057
- DOI: https://doi.org/10.18499/2070-9277-2025-28-4-116-123
Cite item
Full Text
Abstract
Knee osteoarthritis is a progressive disease that is accompanied by constant joint pain and functional limitations, which significantly reduces the quality of life for patients and leads to disability. Hyaluronic acid (HA) preparations play an important role in the treatment of this condition, and their effectiveness depends on the biochemical properties of HA, which are determined by the structure of the acid and the manufacturing process. The aim of this study is to analyze the biochemical properties of HA and evaluate the clinical effectiveness of a cross-linked sodium hyaluronate implant in the treatment of patients with gonarthrosis.Twenty patients diagnosed with stage II gonarthrosis have been examined and treated. 2% Flexotron® Cross preparation (FCr), 3 ml bionic crosslink, was administered to the patients intraarticularly. The patients' condition was assessed using generally accepted scales and questionnaires: before the treatment start, and in seven and in forty days after the drug administration. The study found that an implant based on cross-linked sodium hyaluronate does not produce a rapid symptomatic effect, but significantly increases all effects 40 days after administration. The decrease in pain compared to baseline values was 46%, and the dynamics of the WOMAC index was 36%. 40 days later, 93% of patients observed significant improvement. No complications associated with intra-articular administration of the drug have been revealed. The results of the research indicate the long-term efficacy and safety of FCr in the treatment of gonarthrosis.
Full Text
Актуальность. Гонартроз – заболевание, при котором постепенно разрушается суставной хрящ, вовлекая в патологический процесс мениски, связки и окружающие мышцы. В результате нарушается функция коленного сустава, возникают боль, скованность, ограничение движений, что приводит к инвалидизации пациентов [1]. Современный подход к терапии гонартроза включает системное медикаментозное лечение и локальные методы. Особое место занимает внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты, которое признано международными профессиональными ассоциациями эффективным способом снижения боли и улучшения функционального состояния суставов [2].
Гиалуроновая кислота представляет собой гетерополисахарид (глюкозаминогликан), является основным компонентом соединительной ткани и обеспечивает уникальные вязкоэластичные свойства синовиальной жидкости. У больных гонартрозом наблюдается снижение концентрации ГК в синовиальной жидкости в 2–3 раза по сравнению со здоровыми людьми и уменьшение размера молекул ГК, что способствует ускорению ее диализа через синовиальную оболочку, уменьшению вязкости синовиальной жидкости, нарушению ее функций и, как следствие, разрушению хряща [3]. В литературе отмечается, что внутрисуставное введение ГК помимо механического поддержания вязкоэластических свойств синовиальной жидкости, защиты суставных поверхностей от трения и купирования боли, может оказывать влияние и на метаболизм хрящевой ткани.
Ассортимент препаратов ГК достаточно широк: они отличаются молекулярной структурой, способом синтеза, объёмом инъекции, количеством процедур, а также комбинацией с другими активными веществами. В настоящее время в России зарегистрированы один лекарственный препарат, содержащий линейную молекулу гиалуроновой кислоты (Гиалган® Фидия, Италия) и более 30 медицинских изделий - Гируан® (Республика Корея), Ферматрон® С (Великобритания), Версан Флюид® (Швейцария) и др. Однако, при введении в сустав линейные молекулы ГК включаются в метаболизм, что приводит к их постепенной деполимеризации [4]. Получение устойчивых к действию ферментов молекул гиалуроновой кислоты проводится путём создания поперечных сшивок между ними. Данная технология используется при создании таких имплантатов, как Синвиск® I (США), Синокром® Форте (Австрия), Гируан® I (Республика Корея), Флексотрон® Кросс (Тайвань) и др.
Цель исследования – анализ биохимических свойств ГК и оценка клинической эффективности имплантата на основе поперечно-сшитого гиалуроната натрия в терапии пациентов с гонартрозом.
Материал и методы исследования. В исследование включено двадцать пациентов с длительностью болезни менее 10 лет и диагнозом гонартроз II стадии по Kellgren–Lawrense. Возрастная группа 40–50 лет. Исходный уровень боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) превышал 40 мм. (табл. 1).
Таблица 1 – Характеристика пациентов
Показатель | Величина |
Мужчины/женщины | 6/14 |
Возраст, годы | 49,1 |
Рентгенологическая стадия II по Kellgren-Lawrense | 20 |
Целевой сустав (правый/левый) | 14/6 |
Длительность заболевания, годы | 5,7±2,0 |
Исходная оценка боли по ВАШ, мм | 45,0±5,2 |
В группу для исследования не были включены пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистыми, крови и желудочно-кишечного тракта, сахарным диабетом, раком, а также принимающие антикоагулянты и других препараты ГК и не давшие согласие на осмотр и лечение.
Пациентам однократно вводили Флексотрон® Кросс (SciVision Biotech Inc., Тайвань, 20 мг/мл) внутрисуставно в объёме 3 мл. Имплантат Флексотрон® Кросс представляет собой медицинское изделие на основе перекрестно-сшитого гиалуроната натрия. Чтобы не допустить параартикулярного введения препарата, инъекцию осуществляли с помощью ультразвуковой навигации. Процедура выполнялась в условиях строгой асептики. После инъекции проводились упражнения для распределения геля в суставе, а затем накладывалась асептическая повязка на сутки. На основании данных опросника WOMAC проводилась оценка боли и выраженности функциональных нарушений во время трех запланированных визитов: до начала лечения, через семь и через сорок дней после внутрисуставного введения препарата. Дополнительно фиксировалась потребность пациентов в приёме НПВП и субъективная оценка результата по пятибалльной вербальной шкале.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов математической статистики. Различия считались статистически значимыми при p≤0,05.
Полученные результаты и их обсуждение. Внутрисуставные инъекционные препараты на основе гиалуроновой кислоты давно используются для лечения гонартроза и хорошо себя зарекомендовали [5, 6, 7]. Установлено, что высокомолекулярная гиалуроновая кислота по сравнению с молекулами с низкой и средней молекулярной массой обеспечивает большую биологическую активность и продолжительность действия, повышает эффективность восстановления тканей у пациентов с гонартрозом [1, 8]. Однако следует отметить, что чрезвычайно большие молекулы не всегда могут иметь оптимальный биологический эффект. Слишком большие полимерные цепи могут ограничивать доступность свободных рецепторов на поверхности клеток, что приводит к более слабым биологическим эффектам, в частности, меньшему синтезу эндогенной ГК [7]. Наиболее эффективными на сегодняшний день считаются препараты на основе поперечно-сшитых молекул гиалуроновой кислоты, что позволяет добиться определенных вязкоупругих свойств, близких к синовиальной жидкости, и повысить устойчивость к действию деполимеризующих ферментов [4].
В случае форм для внутрисуставного введения в качестве сшивающих агентов используют формальдегид и дивинилсульфон (двухступенчатая сшивка – Синвиск® I), дивинилсульфон (Синокром® форте), 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир (BDDE) – (Флексотрон® Кросс). Процесс сшивки с применением BDDE посредством инновационной патентованной технологии Crosslinked Hyaluronic Acid Platform (CHAP) следует считать одним из самых передовых. На основе платформы CHAP для формирования поперечно-сшитого продукта используются два различных температурных режима и дополнительное время реакции, чтобы обеспечить максимально полное связывание линейных молекул ГК. Это повышает устойчивость молекул к разрушению в суставной полости, улучшает вязкоэластические свойства и приближает их к характеристикам естественной синовиальной жидкости [1, 2]. При этом, молекулы предварительно «запутываются в клубок», что позволяет использовать меньше сшивающего агента и обеспечивает вязко-упругие свойства, облегчающие введение препарата и снижающие болевой синдром [9]. Кроме того, 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир обладает более низкой токсичностью, чем дивинилсульфон [2].
Наиболее полноценно изученным с позиции доказательной медицины является Синвиск® I (GF-20, США) [5, 10]. В качестве вспомогательных веществ он содержит натрия хлорид, воду для инъекций и фосфатный буферный раствор для поддержания значений рН, близких к синовиальной жидкости [11] (табл. 2).
Установлено, что данный имплантат эффективно уменьшает боль и улучшает функциональный статус, обеспечивая более продолжительное клиническое улучшение [5, 12, 13]. Особенностью данного имплантата в отличие от Гиалган® Фидия, является наличие поперечных сшивок в ГК, что и определяет его клиническую эффективность [1]. Однако в работе [14] отмечалось, что в силу своих биологических свойств Синвиск® I может вызывать гранулематозное воспаление, эозинофильную инфильтрацию и значительное увеличение количества клеток в синовиальной жидкости.
В настоящее время многими исследователями предлагается в терапии гонартроза применять Флексотрон® Кросс — препарат бионического кросс-линка, протез синовиальной жидкости для внутрисуставных инъекций [2, 8]. Отличительной особенностью данного имплантата от Синвиск® I (табл. 2), является новая технология сшивания гиалуроновой кислоты, что обеспечивает более высокую ее плотность (3 мл, 20 мг/мл), меньший объем инъекции при большем количестве вводимой гиалуроновой кислоты (60 мг на инъекцию), чем Синвиск® I (6 мл, 8 мг/мл), Причем применение технологии Crosslinked Hyaluronic Asid Platform (CHAP) при получении препарата Флексотрон® Кросс, повышает устойчивость к деградации гиалуроновой кислоты, росту ее молекулярной массы и как следствие эффективности препарата. В работе [2] отмечается, что Флексотрон® Кросс, представляющий третье поколение сшитых ГК, сохраняется в суставе в 20 раз дольше, чем линейная ГК.
Таблица 2. – Характеристика некоторых форм имплантатов гиалуроновой кислоты для внутрисуставного введения
Имплантат | Состав | Свойства |
Гиалган® Фидия [15] | Активное вещество: гиалуронат натрия — 10 мг/мл. Вспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, вода для инъекций. | молекулярная масса - 500 - 730 кДа
|
Синвиск® I [16] | Активное вещество: гилан (Hylan G-F 20), производное гиалуроновой кислоты — 8 мг/мл. Вспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, вода для инъекций. | молекулярная масса - 6000 кДа вязкоупругость (модуль хранения G'/ модуль потерь G'') - 111±13 Па /25±2 Па pH 7,2±0,3 |
Флексотрон® Кросс [16] | Активное вещество: гиалуронат натрия — 20 мг/мл. Вспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, вода для инъекций.
| динамическая вязкость раствора >1500 мПа·с (G'/ G'') – 100-200 Па /20-40 Па |
Уменьшение боли является основным показанием к внутрисуставному применению имплантата. В таблице 3 представлены результаты оценки показателей у пациентов по опросникам WOMAC и ВАШ.
Таблица 3. – Динамика оцениваемых параметров у пациентов
Результаты | Показатели | |||
Боль по ВАШ, мм | Боль по WOMAC, баллы | Скованность по WOMAC, баллы | Функция по WOMAC, баллы | |
исходно | 45,0±4,2 | 12,1±1,4 | 6,0±1,3 | 34,7±1,3 |
через 7 дней | 40,8±3,9 | 10,9±0,2 | 5,8±0,7 | 26,3±3,1 |
через 40 дней | 24,3±5,3* | 7,4±0,2* | 3,3±0,9* | 23,3±2,2* |
Всем двадцати пациентам однократно произведено внутрисуставное введение бионической кросс-линк гиалуроновой кислоты. Восемнадцать пациентов закончили исследование. Два пациента выбыли из-за неявки на третий визит. В ходе лечения были зарегистрированы нежелательные явления, которые ограничивались кратковременным ощущением дискомфорта и распирания в области инъекции, проходившими самостоятельно в течение 1–2 дней. Серьёзных осложнений зарегистрировано не было.
Пациенты были преимущественно женского пола (70%), средний возраст составлял 49 лет, средняя продолжительность заболевания 5,7 лет (табл. 1). Полученные данные подтверждают, что пременопауза и менопауза является значимым фактором риска развития гонартроза у женщин, так как в этот период происходят гормональные изменения, ухудшающие состояние хрящевой ткани. В течение двух лет после ее наступления каждая четвертая женщина сталкивается с этим заболеванием.
На седьмой день после инъекции препарата интенсивность боли по ВАШ уменьшилась на 11%. Через сорок дней по сравнению с исходным значением анальгетический эффект нарастал и достиг статистически значимого уменьшения, составив 46%. Можно отметить, что наблюдается также явное улучшение по всем параметрам оцениваемым опросником WOMAC. К седьмому дню суммарный индекс WOMAC уменьшился на 17%, а через сорок дней наблюдения на 36%.
По субъективной оценке, с использованием пятиуровневой вербальной шкалы, во время второго визита, значительное улучшение отметили 66 % пациентов, а через сорок дней на значительное улучшение и улучшение указали уже 93 %. Следует отметить, что через семь дней после внутрисуставного введения препарата полностью отказались от приема НПВП пять пациентов, что составляет 25%, через сорок дней – четырнадцать (70%). Каких-либо осложнений, связанных с внутрисуставным введением препарата, отмечено не было.
Исходя из полученных данных видно, что внутрисуставное введение Флексотрон® Кросс при терапии гонартроза способствует улучшению состояния больного, наблюдается положительная динамика показателя боли. Анальгетический эффект препаратов ГК давно известен и подтверждается во многих исследованиях [17, 18]. Показатель скованности (WOMAC) также свидетельствует в пользу лечения гонартроза данным имплантатом. В исследовании показано, что Флексотрон® Кросс не дает быстрого симптоматического эффекта, но значительно увеличивает его через сорок дней после введения, оказывая стабильное длительное действие. Запутанная в клубок гиалуроновая кислота, прошитая кросс-линк связями по технологии CHAP более резистентна к деградации в суставной полости [2]. Со временем, после введения препарата, происходит активизация механизмов восстановления и метаболическая коррекция синовиального гомеостаза [8]. Полученные данные хорошо согласуются с результатами других исследователей. В работе [19] показано, что препарат Флексотрон® Кросс обладает эффективностью в течение 52 недель наблюдения по сравнению с линейной ГК, а также с препаратами гиалуроновой кислоты «сшитыми» с применением устаревших технологий.
Выводы. Анализ работ по применению препаратов и медицинских изделий на основе гиалуроновой кислоты показали, что биохимическое поведение кислоты, а, следовательно, и эффективность лечения зависят не только от ее строения, но и от применяемого агента для получения сшитого полимера и технологии сшивания. Препарат Флексотрон® Кросс, представляющий третье поколение сшитых ГК, является более безопасным, т.к. используемый для сшивания 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир обладает более низкой токсичностью, чем дивинилсульфон, используемый в прапарате Синвиск® I, а технология CHAP позволяет добиться более полного сшивания молекул, что ведет к повышению резистентности против деполимеризующих ферментов и уменьшению объема инъекции при увеличении количества вводимой гиалуроновой кислоты. Полученные данные терапии пациентов с гонартрозом имплантатом Флексотрон® Кросс убедительно показали эффективность и безопасность данного метода лечения. Значимое уменьшение болевого синдрома, улучшение функции сустава и как следствие качество жизни пациентов подтверждает целесообразность использования бионической кросс-линк гиалуроновой кислоты в лечении пациентов с гонартрозом.
About the authors
Stanislav Viktorovich Ryabinin
LLC "Family Medicine Clinic";N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health
Author for correspondence.
Email: stanislav.ryabinin@mail.ru
PhD, Traumatologist-Orthopedist of the Highest Category; Assistant
Russian Federation, 394062, Russia, Voronezh, Putilovskaya Street, 19A, office 1; 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.Elena Ivanovna Zotova
N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health
Email: zotova1109@yandex.ru
Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor
Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.Michael Myakushev
Family Medicine Clinic LLC
Email: janys2002@mail.ru
orthopedic traumatologist of the highest category
Russian Federation, 394062, Russia, Voronezh, Putilovskaya Street, 19A, office 1;Elena Ivanovna Ryabinina
N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health
Email: ryabinina68@mail.ru
Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor
Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.References
- Shenghui Tuan, Ihsiu Liou, Hungtzu Su, Yunjeng Tsai, Guanbo Chenc, Shufen Sun. Улучшение субъективных функциональных показателей и утолщение четырехглавой мышцы и хряща межмыщелковой борозды бедренной кости при ультразвуковом исследовании после однократного внутрисуставного введения новой бионической кросс-линк гиалуроновой кислоты // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2020. - №9. – С. 59 68.
- Теплякова О.В. Новые возможности использования гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартрозом коленного сустава // РМЖ. – 2023. - №7. – С. 22-26.
- Удовика М.И. Сравнительная эффективность внутрисуставных инъекций гиалуроната натрия в комбинации с хондроитина сульфатом и пероральных симптоматических препаратов медленного действия у пациентов с первичным и посттравматическим остеоартритом коленных суставов // Терапия. – 2018. - №7-8. – С.89-95.
- Загорулько Ю.Ю., Загорулько Е.Ю. Особенности растворов гиалуроновой кислоты для внутрисуставного введения и современные тенденции в их разработке (обзор) // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2020. – Т.9, №2. – С. 45-54.
- Петухов А.И., Корнилов Н.Н., Куляба Т.А. Инъекционные препараты гиалуроновой кислоты для лечения гонартроза с позиции доказательной медицины // Научно-практическая ревматология. – 2018. – Т. 56, №2. – С. 239-248.
- Филатова Ю.С., Соловьев И.Н., Соловьев Е.И. Реконструктивная локальная инъекционная терапия // РМЖ. Медицинское образование. – 2024. – Т.8, №4. – С. 208-214.
- Maheu E., Rannou F., Reginster J.Y. Efficacy and Safety of Hyaluronic Acid in the Management of Osteoarthritis: Evidence from Real-Life Setting Trials and Surveys. Semin. Arthritis Rheum. – 2016, №45. – S. 28–33. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.008.
- Беляева Е.А., Фатенко А.С., Авдеева О.С., Беляева С.В. Сравнительная эффективность внутрисуставного в введения препаратов гиалуроновой кислоты с различными физико-химическими свойствами при остеоартрите коленного сустава // Современная ревматология. – 2021. – Т.15, №6. – С. 48-54.
- Ершов В.Е., Кривова А.В., Захаров В.П. Комплексное лечение постиммобилизационной тугоподвижности голеностопного сустава // РМЖ. – 2020. - №13. – С. 28 – 32.
- Куропаткин Г.В., Ахтямов И.Ф., Станислав М.Л., Кушнир В.А., Беленький И.Г., Копенкин С.С., Тамазян В.О., Везикова Н.Н., Ключевский В.В. Оценка безопасности и эффективности гилана G-F 20 (Синвикс-1) у пациентов с остеоартритом коленного сустава в реальной клинической практике // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. – 2020. – Т.27, №2. – С. 36-44.
- Рябинин С.В., Пелешенко Е.И., Рябинина Е.И., Самодай В.Г. Исследование уровня физико-химических показателей синовиальной жидкости в норме и при гонартрозе // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2020. - Т.23, № 3. - С. 90-96.
- Костюк А, Альмадиева А, Аканова А. Клиническая и экономическая эффективность использования гилан GF-20 при ведении пациентов с болями и ограничением подвижности при остеоартрозе // Ревматология. – 2016. – Т.9, №171. – С. 56-70.
- Рябинин С.В., Самодай В.Г. Сравнительная оценка клинической эффективности лечения гонартроза с использованием аутогенных факторов роста и гиалуроновой кислоты // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2017. - №3. – С. 95 – 99.
- Ishikawa M., Yoshioka K., Urano K. et al. Biocompatibility of cross-linked hyaluronate (Gel-200) for the treatment of knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. – 2014. -V.22, №11. – S. 1902–1909. doi: 10.1016/j.joca.2014.08.002
- Справочник лекарственных средств Видаль https://www.vidal.ru/drugs/flexotron-cross. (дата обращения 07.12.2025)
- Media.ru. Подробно о лекарствах. https://medi.ru/instrukciya/gialgan-fidiya_11005. (дата обращения 07.12.2025)
- Попов В.П., Корощенко С.А., Ларин М.А. Оптимальное использование препаратов гиалуроновой кислоты при суставной патологии // Русский медицинский журнал. – 2017. - №1. – С. 12-14.
- Олюнин Ю.А. Использование препаратов гиалуроновой кислоты в комплексной терапии остеоартрозов // Современная ревматология. – 2016. – Т.10, №2. – С. 64-69.
- Huang T.L., Tsai C.H. Safety and efficacy of single CHAP Hyaluronan injection versus three injections of linear Hyaluronan in pain relief for knee osteoarthritis: a prospective, 52-week follow-up, randomized, evaluator-blinded study // BMC Musculoskelet Disord. – 2021. -V.22, №1. – S. 572-577. doi: 10.1186/s12891-021-04467-3.
