Научно-медицинский вестник Центрального ЧерноземьяНаучно-медицинский вестник Центрального Черноземья1990-472XФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации82010.18499/1990-472X-2003-0-12-121-126Original ArticleINFLUENCE OF ANTENATAL APPLICATION OF CORTICOSTEROIDS ON SURVIVAL AND MORBIDITY RATE OF PREMATURE NEWBORNSKaledinaE Y-LogvinovaI I-UsachyovaE Y-N.N. Burdenko VSMA150620031212112613032020Copyright © 2003, Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья2003Актуальность. Состояние здоровья новорожденных во многом зависит от течения антенатального периода. У недоношенных детей, особенно у детей с низкой и экстремально низкой массой тела, основными причинами смерти являются внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), которые могут происходить как в неонатальный, так и в анте- и интранатальный периоды, синдром дыхательных расстройств (СДР), внутриутробные инфекции. В последнем десятилетии выживаемость недоношенных детей значительно повысилась, однако также высокими остаются заболеваемость и инвалидность. В последние годы для снижения перинатальных потерь среди недоношенных детей и улучшения исходов предлагается введение антенатально кортикостероидов. Многие авторы (М.В.Сидельникова, 1995; A.Elimian et al.,1999; L.M.Smith et al.,2000; А.Б.Пальчик, Н.П.Шабалов,2000) указывают, что антенатально вводимые кортикостероиды снижают риск тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний. Ретинопатий, СДР, бронхолегочной дисплазии, некротического энтероколита у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Другие (P.D.Dunlop et al., 1986) не наблюдали снижения частоты СДР, ВЖК и перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей после назначения кортикостероидов, а некоторые отмечали повышение инфекционных осложнений у матери и плода. L.Gluk,1984; B.A.Banks et al.,1999 считают, что назначение антенатально кортикостероидов может быть связано со снижением массы тела, замедлением роста мозга и других органов плода. Нарушением нервного развития и угнетением функции надпочечников, особенно при назначении нескольких курсов. До настоящего времени остается неясным, сколько курсов кортикостероидов надо проводить антенатально для выживаемости плодов без развития фетального угнетения надпочечников и бактериальных осложнений у матери и плода, а также какие дозы кортикостероидов дают метаболический эффект у недоношенных детей (B.A.Banks et al.,1999; J.D.Merril, R.A.Ballard,2000). Целью нашего исследования явилось изучить влияние антенатально вводимых кортикостероидов на функцию надпочечников и выживаемость недоношенных детей. Материал и методы исследования. Изучено состояние здоровья 261 ребенка, рожденного в городе Воронеже с 1.01.1996 по 30.11.2000. Исследования проводились на базе Воронежского областного родильного дома. Городского родильного дома №3, отделения недоношенных Воронежской областной детской клинической больницы. Критерием отбора новорожденных детей было назначение матери, с угрозой преждевременных родов, антенатально дексаметазона в сроке от 28 до 34 недель гестации. Из всех новорожденных 197 детей родились недоношенными в сроке гестации от 28 до 36 недель, 55 из них получали антенатально дексаметазон, 142 были без терапии, 19 новорожденных получали антенатально дексаметазон и родились доношенными, 45 доношенных детей без терапии составили группу сравнения. Дексаметазон назначали по схеме; курсовая доза 18-24 мг (по 2 мг 4 раза в день , 3 дня, перорально). При сохранении клиники угрозы прерывания и пролонгирования беременности профилактику проводили еженедельно в дозе 12 мг. Из 55 недоношенных детей полный курс (20-24 мг) получили 7 детей, неполный курс (2-16 мг) получили 48 детей. В группе доношенных детей полный курс (20-24 мг) получили 8 новорожденных, неполный курс получили 11 детей, он составил от 4,5 до 16 мг. Изучено состояние здоровья матерей, обследованных новорожденных, течение настоящей беременности и родов. У матерей недоношенных новорожденных, получавших антенатально дексаметазон, достоверно чаще встречались дородовое излитие околоплодных вод (р0,001), хориоамнионит (р0,001). У матерей недоношенных новорожденных, не получавших дексаметазон, достоверно больше было первобеременных (р=0,032), чаще наблюдались пиелонефрит (р=0,05), гестоз (р=0,02), отслойка плаценты (р=0,04), была выше частота родоразрешения путем кесарева кесачения (р=0,005). У матерей доношенных новорожденных, полшучавших антенатально дексаметазон и без терапии, достоверных различий по соматической заболеваемости, гинекологическому анамнезу, патологии беременности и родов не наблюдалось. Для оценки функции надпочечников определяли уровень кортизола в пуповинной крови, в крови на 3-и сутки, в суточой моче на 1-е и 3-и сутки методом радиоиммунного анализа наборами РИА-КОРТИЗОЛ - ПР производства СП «Белорис» Республики Беларусь. Для выявления метаболических эффектов антенатальных кортикостероидов был определен уровень глюкозы в сыворотке крови ферментативным методом с помощью набора реактивов БИО-LACHEMA-ТЕСТ, калия и натрия в суточной моче на ион-селективном анализаторе КОНЕ-микролит на 1-е и 3-и сутки. Статистический анализ проводился в системе STATISTICA for Windows Release 5.5A (Statsoft Inc., OK, USA, ©1999). Для всех видов анализа проводилась оценка репрезентативности полученных результатов. Статистически значимым считались значения р0,05. Полученные результаты и их обсуждение. Оценка функции надпочечников у обследованных детей показала, что уровень экскреции кортизола в 1-е сутки у доношенных и недоношенных новорожденных составил 363,2 нмоль/л, на 3-и сутки - 377,0 нмоль/л. Сравнение динамики уровня кортизола суточной моче в 1-е и 3-и сутки у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших антенатально кортикостероиды и без терапии, достоверных различий уровня экскреции кортизола не выявило (р=0,173). Определение корреляции между уровнем экскреции кортизола в 1-е сутки и сроком гестации новорожденных детей выявило слабую положительную связь (р0,05). Динамика уровня кортизола в суточной моче в 1-е и 3-и сутки была оценена у 19 доношенных детей, 6 из которых получали дексаметазон, а 13 были без терапии. Достоверных различий в долях снижения уровня экскреции кортизола у доношенных новорожденных, получавших и не получавших кортикостероиды антенатально, не было выявлено (р=1,0). Оценка динамики уровня кортизола в суточной моче в 1-е и 3-и сутки была проведена у 22 недоношенных новорожденных, 6 из которых получали дексаметазон антенатально, а 16 были без терапии. Достоверных различий в долях снижения уровня экскреции кортизола у недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально кортикостероиды, также не было выявлено (р=0,334). Уровень кортизола в пуповинной крови у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально дексаметазон, составил 293,5 нмоль/л, а в крови на 3-и сутки достигал 440,0 нмоль/л. Была оценена динамика уровня кортизола в крови к 3-м суткам. Проверка на различие долей снижения уровня кортизола у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально кортикостероиды, достоверных различий не выявила (р=0,354). Определение корреляции между уровнем кортизола в крови на 3-и сутки и сроком гестации выявило слабую отрицательную связь (р0,05). Для выявления метаболических эффектов антенатальных корикостероидов был определен уровень глюкозы в крови, калия и натрия в суточной моче у доношенных и недоношенных новорожденных на 1-е и 3-и сутки и оценена достоверность различий их концентраций в 1-е и 3-и сутки. В результате сравнения, достоверных различий в концентрациях глюкозы в крови в 1-е и 3-и сутки у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших и не плучавших антенатально дексаметазон не выявлено (р=0,9153). Также не было выявлено достоверных различий в концентрациях натрия в суточной моче в 1-е и 3-и сутки (р=0,455). В результате сравнения были выявлены достоверные различия в концентрациях калия в суточной моче в 1-е и 3-и сутки (р=0,0386), что подтверждается на рисунке. Рис. Динамика уровня калия в крови Обозначения: сплошные линии - без терапии; штрихпунктирные -после дексаметазона От 1-х к 3-м суткам отмечалось снижение калия в моче, но достоверных различий в степени снижения между группами без терапии и после дексаметазона не выявлено. Снижение калия на 3-и сутки в моче у новорожденных детей, особенно у недоношенных, по-видимому, связано со снижением его уровня в сыворотке и эритроцитах вследствие повышенной проницаемости мембран эритроцитов, сниженной активности Na+, K+-АТФазы, незрелости почек и ацидоза, наблюдаемых после рождения (И.В.Маркова, Шабалов, 1993). Неонатальная смертность недоношенных новорожденных намного превышает таковую у детей, родившихся в срок. По данным многих авторов антенатальная профилактика кортикостероидами повышает выживаемость недоношенных детей. Сравнение выживаемости недоношенных новорожденных с помощью F-критерия Кокса показало, что в группе детей, получавших антенатально профилактику кортикостероидами, выживаемость достоверно выше (р=0,0411). Основными причинами смерти новорожденных детей были внутрижелудочковые кровоизлияния 4-й степени, внутриутробный сепсис. Для анализа предикторов выживаемости была применена модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Включение временных переменных (срок получения дексаметазона, время ИВЛ) было обусловлено необходимостью выделения временного фактора в антенатальной терапии у недоношенных детей и времени коррекции патологических состояний после рождения. Поскольку время получения препарата было от нескольких часов до нескольких недель, то фармакодинамические и фармакокинетические эффекты дексаметазона могли быть косвенно оценены включением в анализ времени получения препарата. Модели предикторов выживаемости у недоношенных детей, получавших антенатально дексаметазон, представлены в таблице. Факторами, влияющими на выживаемость (предикторы), являлись длительность лечения дексаметазоном и его доза, масса ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, метод родоразрешения. Чем больше длительность лечения дексаметазоном и доза, масса ребенка ребенка при рождении и выше оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, тем выше выживаемость этих детей. Выживаемость выше при кесаревом сечении в сравнении с вагинальными родами. Поскольку срок дачи дексаметазона оказался переменной, независимо достоверно связанной с выживаемостью, то нашей задачей было выявить оптимальный срок «дачи» дексаметазона у недоношенных детей. По средним значениям срока родов (~32 недели) и среднего времени дачи дексаметазона до родов была определена их разность как «максимально» оптимальный срок начала гормональной терапии. В группе недоношенных детей он составил приблизительно 31,7 недели. Таблица. Модели предикторов выживаемости у недоношенных детей Переменная -2 Log Likelihood (логарифм правдоподобия) Chi2 Df P-level Масса новорожденного 776,176 18,234 1 0,0001 Срок родов 761,358 3,415 1 0,045 ВЖК 791,975 34,033 1 0,0001 СДР 764,530 6,587 1 0,010 Доза дексаметазона 761,006 2,984 1 0,046 Время дачи дексаметазона 770,233 12,291 1 0,0002 Время ИВЛ 762,930 4,105 1 0,032 Пневмония 759,311 1,368 1 0,242 Оценка на 1-й мин по шкале АПГАР 759,908 1,965 1 0,161 Оценка на 5-й мин по шкале АПГАР 763,571 5,424 1 0,023 Кесарево сечение 761,580 3,716 1 0,041 Гестоз 758,175 0,233 1 0,630 Минимальная доза дексаметазона, используемая для антенатальной профилактики плода, составляет 2 мг, максимальная доза на курс лечения 24 мг, то есть оптимальной дозой в нашей группе детей являлось получение полного курса за неделю до наступления родов. Повышение выживаемости недоношенных детей, получавших антенатально кортикостероидную терапию, вероятно, связано с повышением зрелости плода, что делает его устойчивым к действию повреждающих факторов в перинатальном периоде (W.I.Anyaegbunam et al.,1997). Выводы: 1. Уровень кортизола в крови и экскреция его с мочой в первые и третьи сутки у недоношенных и доношенных детей, получавших антенатально кортикостероидную терапию и без терапии, показали отсутствие фетальной супрессии надпочечников. 2. Антенатальные курсы кортикостероидной терапии не вызывают нарушений ранней метаболической адаптации новорожденных детей ( по содержанию глюкозы в сыворотке крови, К+ и Na+ в моче), не влияют на массу и рост детей при рождении. 3. Выживаемость недоношенных детей, получавших дексаметазон антенатально, достоверно выше, чем детей без терапии. Предикторами выживаемости являются доза и длительность лечения дексаметазоном, масса ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, метод родоразрешения. 4. Наиболее оптимальным является получение полной курсовой дозы антенатальных кортикостероидов за неделю до родов.1.Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармокология новорожденных. - СПб.:Сотис, 1993. - С.375.2.Сидельникова В.М. Невынашивание беременности.-М.:Медицина, 1986. -С.23-153.3.Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных.-СПб,2000.-С.167-168.4.Преждевременные роды/Под ред. М.Г.Эльдера, Ч.П.Хендрикса; Пер. с англ. - М.,1984.-С.364-381.5.Anyaegbunam W.I.,Adetona A.B. Use of antenatal cortocosteroids for fetal maturation in preterm infants//Am.Fam.Physician.-1997.-Vol.56, N4. - P.1093-1096.6.Dunlop P.D., Crowley P.A., Lamont R.F., Hawkins D.F.//J.Jbstet. Gynaec.-1986.-Vol.7, N2.-P.92-96/7.Effectiventss of antenatal steroids in obstetric subgroups/A.Elimian, U.Verma, J.Canterino et al//Obstet. Gynecol.-1999.-Vol.93, N2.-P.174-179.8.Effects of single and multiple courses of antenatal glucocorticoids in preterm newborns less than 30 weeks' gestation/L.M.Smith, N.Qureshi, C.R.Chao//J.Marten.Fetal.Med. - 2000.-Vol.9,N2.-P.131-135.9.Merril J.D., Dallard R.A. Clinical use of antenatal corticosteroids benefits and risks//Pediatr. Res. - 2000.-Vol.1,N5.-P.91-98.