Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья

1990-472X

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации

7843

10.18499/1990-472X-2022-0-88-103-106

Original Article

ETHNIC FEATURES OF CYTOCHROME P 450 POLYMORPHISM IN RESIDENTS OF THE VORONEZH REGION

Dubrovsky

A. A

-Batishcheva

G. A

-Goncharova

N. Yu

-Chernova

M. S

Voronezh State Medical University

28092022

88103106

27092022

2022

The paper analyzes the frequency of polymorphism of enzymes of the cytochrome P 450 (CYP) family in regional conditions in residents of the Voronezh region. As a result of studies performed in 2021 in 69 residents of the Voronezh region during genetic testing of CYP 2C19 isoenzymes, the frequency of occurrence of "slow" metabolizers (15.8% of patients), "fast" metabolizers (2.8% of patients) was established. To assess the relationship between the phenotype and genotype of patients, a Born aggregogram was performed, which reflects the functional activity of platelets. The aggregation ability (aggregation ≥ 40%) of platelets was observed in patients who had a decrease in the metabolic rate of CYP 2C19.

personalized therapypolymorphism of cytochrome P 450 enzymesCYP 2C19 genotypeaggregogram

персонализированная терапияполиморфизм ферментов цитохрома Р 450генотип CYР 2C19агрегатограмма

Актуальность. Индивидуальная чувствительность к лекарственным средствам (ЛС), влияющая на эффективность и безопасность фармакотерапии, остается серьезной проблемой на современном этапе развития медицины [2, 3, 4, 5]. Основными изоферментами цитохрома Р450, участвующими в биотрансформации ЛС, являются CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3A4. Одной из основных причин межличностных различий служит генетически детерминированное изменение активности ферментов системы биотрансформации ЛС - изоферментов цитохрома P450 (CYP) [6]. Изменение нуклеотидной последовательности в генах, кодирующих CYP, приводит к образованию вариантов изоферментов со сниженной функциональной активностью («медленные метаболизаторы» или, наоборот, варианты изоферментов с высокой активностью («быстрые метаболизаторы»). В результате генетический полиморфизм изоферментов CYP может повлиять на плазменные концентрации ЛС и тем самым стать причиной измененного фармакологического ответа [6]. В случае назначения препаратов, которые являются пролекарствами (клопидогрел, эналаприл, спиронолактон, лазартан и др.) результатом станет недостаточный эффект фармакотерапии из-за малого количества активного метаболита [7]. Важное значение имеет изучение этнических особенностей функционирования ферментов метаболизма, влияющих на терапевтическую концентрацию препаратов и определяющих биотрансформацию лекарственных средств [1]. Первым этапом оценки этнических особенностей метаболизма препаратов у русского населения стало изучение изоферментов системы цитохрома Р450 у жителей Воронежской области, которое было проведено в 2002 году при участии института клинической фармакологии клиники Шарите (Германия). В организации этого исследования принимали участие профессор Ивар Роотс, профессор Ю.Н. Чернов и ассистент Е.А. Гайкович. При активной поддержке сотрудников кафедры клинической фармакологии Воронежского государственного медицинского университета им.Н.Н.Бурденко в 2002 году был организован забор биопроб крови 290 жителей города Воронеж и направлен для тестирования в институт клинической фармакологии клиники Шарите. Это позволило впервые получить данные о ферментах биотрансформации лекарственных средств у жителей России. Результаты исследования были опубликованы в зарубежной печати [8]. Второй этап исследования у жителей Воронежской области был выполнен в 2021 году с использованием ПЦР-диагностики и отечественных наборов реактивов для генетического тестирования. Отличием нового исследования было изучение полиморфизма CYP2С19 у 69 пациентов с учетом функционального состояния тромбоцитов для определения индивидуального ответа на прием препарата «клопидогрел» Цель работы - оценка индивидуального ответа на фармакотерапию препаратом клопидогрел с учетом особенности генетического полиморфизма фермента цитохрома P450 CYP 2С19. Материал и методы исследования. Выполнено исследование генетического материала 69 пациентов, находившихся на стационарном лечении в ЧУЗ “КБ “РЖД-Медицина” г. Воронеж”. Геномную ДНК пациентов выделяли из лейкоцитов периферической крови стандартным методом, а определение аллельных вариантов генов CYP2C19 проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью наборов реактивов «ДНК-технология». Среди образцов биоматериала определяли нормальные гомозиготы, гетерозиготы и мутантные гомозиготы для генов, кодирующих белки ферментов, участвующих в метаболизме препарата «клопидогрел». Для измерения и регистрации активности тромбоцитарного гемостаза применялся лазерный анализатор агрегации тромбоцитов АЛАТ-2 «Биола» (Россия), в качестве индукторов агрегации использовали АДФ в концентрации от 0,1 до 10 мкМ. Полученные результаты и их обсуждение. По результатам генетического тестирования в исследовании было определено, что аллель CYP2C19*3 - у всех исследуемых была нормальная гомозигота, что не влияло на метаболизм клопидогрела. Для аллели CYP2С9*2 - нормальная гомозигота отмечена у преобладающего большинства исследуемых; только у 10 пациента встречалась гетерозигота и у 1 пациента отмечена мутационная гомозигота, что указывает на низкую активность фермента у 16 % пациентов. Отмечено сохранение агрегационной способности (агрегация ≥ 40%) тромбоцитов у пациентов, имевших снижение скорости метаболизма CYP 2C19 (CYP2С9*2). Среди обследованных лиц генотип CYP2С19*17 установлен в 2 случаях (2,8%). При определении агрегации у пациентов у них имелось значительное снижение функциональной активности тромбоцитов (угнетение агрегации ≤ 10%). Носительство медленных аллелей гена данного фермента - CYP2C19*2 и CYP2C19*3 - может стать причиной недостаточного эффекта проводимой фармакотерапии и повышенного риска тромботических осложнений. В частности, полиморфизм С4195Т, который является маркером генотипа CYP2С19*17, относящегося к «ультрабыстрым метаболизерам CYP2С19, ассоциирован с повышением эффекта от приема клопидогрела и риском кровотечений. Полиморфизм Ile359Leu связан с эффективностью работы CYP2С9. При этом нормальная гомозигота определяет «стандартную» функцию фермента, гетерозигота - сниженную, а абнормальная гомозигота - существенно сниженную, что может влиять на уменьшение эффекта клопидогрела Полиморфизм Trp212Ter определяет наличие генотипа CYP2С19*3, относящегося к «медленным метаболизерам», ассоциируясь со снижением эффекта от приема клопидогрела. Вариабельность фармакологического ответа на клопидогрел обусловлена генетическим полиморфизмом изоферментов CYP2C19 цитохрома Р450, участвующего в биотрансформации препарата. Выводы. Среди обследованных лиц генетический полиморфизм CYP2С19*2, способный снизить эффективность лечения препаратом клопидогрел из-за недостатка образования активных метаболитов, обнаружен у 16 % пациентов, Генотип CYP2С19*17, связанный с ускоренным метаболизмом и избыточным образованием активных метаболитов препарата клопидогрел установлен в 2,8% случаях (2,8%), что повышает риск кровотечений. В связи с высоким числом пациентов, постоянно принимающих антиагрегантную терапию на территории РФ и Воронежской области, важно прогнозировать индивидуальную чувствительность к лекарственным средствам. Определение полиморфизма гена CYP2C19 может стать одним из важных способов повышения эффективности фармакотерапии и профилактики

Батурин В.А., Царукян А.А., Колодийчук Е.В. Исследование полиморфизма гена CYP 2С9 в этнических группах населения Ставропольского края // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2014. - № 1 (9). - С. 45-48 @@Baturin V.A., Tsarukyan A.A., Kolodiychuk E.V. Study of CYP gene polymorphism 2S9 in ethnic groups of the population of the Stavropol Territory//Medical Bulletin of the North Caucasus. - 2014. - № 1 (9). - S. 45-48

Денисенко Н.П., Сычев Д.А., Сизова Ж.А., Рожков А.В., Кондрашов А.В. Влияние полиморфизмов CYP 2С19 на эффективность тройной эрадикационной терапии на основе ИПП у пациентов-славян с язвенной болезнью: мета-анализ /Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - № 135 (11). - С. 11-16 @@Denisenko NP, Sychev DA, Sizova ZHA, Rozhkov AV, Kondrashov A.V. Effect of CYP 2S19 polymorphisms on the efficacy of PPI-based triple eradication therapy in Slavic patients with peptic ulcer disease: meta-analysis/Experimental and clinical gastroenterology. - 2016. - № 135 (11). - S. 11-16

Королева Е.В., Хохлов А.Л., Сироткина А.М., Козлова О.Г. Генетические аспекты развития ремоделирования миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2019. - Т.14, № 3. - С. 456-459 @@Koroleva E.V., Khokhlov AL, Sirotkina AM, Kozlova O.G. Genetic aspects of the development of myocardial remodeling in patients with type 2 diabetes mellitus//Medical Bulletin of the North Caucasus. - 2019. - T.14, No. 3. - S. 456-459

Насырова Р.Ф., Незнанов Н.Г., Антонюк Е.В. и др. Клиническая психофармакогенетика - Спб.: ДЕАН, 2019. - 405 с. @@Nasyrova R.F., Neznanov N.G., Antonyuk E.V., etc. Clinical psychopharmacogenetics - Spb.: DEAN, 2019. - 405 s.

Дорофеева М.Н., Ших Е.В., Сизова Ж.М., Лапидус Н.И. Влияние генетичесских особенностей пациентов на антигипертензивную эффективность амлодипина у пациентов с артериальной гипертонией, принимающих омепразол // Фармакогенетика и Фармакогеномика - 2017. - № 2. - С. 14-15 @@Dorofeeva M.N., Shikh E.V., Sizova J.M., Lapidus N.I. Effect of genetic characteristics of patients on the antihypertensive efficacy of amlodipine in patients with arterial hypertension taking omeprazole//Pharmacogenetics and Pharmacogenomics - 2017. - № 2. - S. 14-15

Персонализированная медицина: Клинико-фармакологические аспекты /Под ред. Кукеса В.Г. - М.: Издательство АНО «Международная ассоциация клинических фармакологов и фармацевтов, 2014. - 260 с. @@Personalized Medicine: Clinical and Pharmacological Aspects/Ed. Kukesa V.G. - M.: ANO Publishing House "International Association of Clinical Pharmacologists and Pharmacists, 2014. - 260 s.

Прикладная фармакогенетика: монография / под. ред. Д.А. Сычева. ˗ М. ˗ Тверь, ООО Издательство «Триада, 2021. - 496 с. @@Applied pharmacogenetics: monograph/under. ed. D.A. Sycheva. ˗ M. ˗ Tver, LLC Publishing House "Triad, 2021. - 496 s.

Gaikovitch E.A. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2003. - №4 (59) - 303-312