Научно-медицинский вестник Центрального ЧерноземьяНаучно-медицинский вестник Центрального Черноземья1990-472XФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации61210.18499/1990-472X-2002-0-7-8-17-22Original ArticleIMMUNOTHERATPY OF URINARY BLADDER RECURRENT CANCER (PRELIMINARY REPORT)KostenkoS M-KravetsB Bkravets@vokod.ruUrlapovaN V-ShakirovaN S-VelichkoM S-DarinaI E-GarmonovaT V-KonstantinovaN Y-KovalyovaG A-Voronezh Regional Clinical Oncologic Dispensary150620027-8172213032020Copyright © 2002, Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья2002The main methods of treating bladder cancer are surgical, radiation, and medicinal. In the last decade immunotherapy with BCG vaccine has become widespread in superficial bladder cancer. At the same time, immunotherapy with BCG vaccine in the general regimens has many complications, both local and systemic.combined immunotherapyrelapse of bladder cancersuperficial bladder cancerantitumor efficacyкомбинированная иммунотерапиярецидив рака мочевого пузыряповерхностный рак мочевого пузыряпротивоопухолевая эффективностьАктуальность. Рак мочевого пузыря составляет 3-4 % от всех злокачественых заболеваний и 50-70 % всех опухолей мочевого тракта [3]. Основными методами лечения являются хирургический, лучевой, лекарственный. В последнее десятилетие получила широкое распространение при поверхностном раке мочевого пузыря (Тin situ-T1N0M0) иммунотерапия вакциной БЦЖ. Имеются данные об эффективности профилактической иммунотерапии БЦЖ и при инвазивных формах рака мочевого пузыря (Т2-Т3). Дисскутабельными остаются до сих пор длительность, кратность введения и доза БЦЖ[3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11]. По данным многих авторов, у больных с онкологической патологией снижение противоопухолевой резистентности обусловлено повышением Т-супрессоров. Доказана роль простагландина Е2 в подавлении иммунитета у онкологических больных. Во многих научных исследованиях для снижения количества Т-супрессоров и уровня простагландина Е2 применялся циклофосфан по 300 мг м2 и индометацин по 100 мг в сутки [1, 2, 6]. В то же время иммунотерапия вакциной БЦЖ в общеринятых режимах имеет много осложнений как местных, так и системных. В некоторых работах указывается на то, что при длительном применении БЦЖ возрастает количество Т-супрессоров [3, 7]. В научной литературе высказывается мысль о возможном сочетанном применении циклофосфана и ингибиторов циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (индиметацин и т.п.) с иммуностимуляторами для модуляции биологического ответа у больных со злокачественными заболеваниями. Задача исследования состояла в изучении противоопухолевой эффективности комбинированной иммунотерапии у больных с первичным раком мочевого пузыря и с рецидивом опухоли после специального лечения. Материал и методы исследования. Лечение получали больные с рецидивами верифицированного рака мочевого пузыря после комбинированого лечения (оперативное и лучевое лечение) и с первичным верифицированным раком мочевого пузыря при невозможности проведения специального лечения. Применялись следующие комбинации БЦЖ, циклофосфана и индометацина . • БЦЖ по 100-120 мг внутрипузырно 1 раз в неделю. На курс 6-10 инстиляций. • БЦЖ по 75 мг внутрипузырно 1 раз в неделю. На курс 6-10 инстиляций. • 50 мг БЦЖ 1 раз в неделю 5-10 инстиляций, циклофосфан по 200-400 мг 1 раз в 7дней 5-10 инъекций, индометацин по 100 мг в сутки 1-2 мес. • 50 мг БЦЖ 1 раз в неделю 5-10 инстиляций, циклофосфан по 200-400 мг 1 раз в 7дней 5-10 инъекций. • 50 мг БЦЖ 1 раз в неделю 5-10 инстиляций, индометацин по 100 мг в сутки 1-2 мес. • 50 мг БЦЖ 1 раз в неделю 5-10 инстиляций. • 25 мг БЦЖ 1 раз в неделю 5-10 инстиляций, циклофосфан по 200-400 мг 1 раз в 7дней 5-10 инъекций, индометацин по 100 мг в сутки 1-2 мес. • 25 мг БЦЖ 1 раз в неделю 5-10 инстиляций, индометацин по 100 мг в сутки 1-2 мес. • 25 мг БЦЖ 1 раз в неделю 5-10 инстиляций. Использовалась вакцина БЦЖ производства института им. ак. Гамалея с комерческим названием "Имурон". Полученные результаты и их обсуждение. Комбинированную иммунотерапию получили 49 человек (средний возраст 53± 4,6 лет): мужчин - 44, женщин - 5. Из них с 2 стадией (T2NXM0) - 30 человек, с 3 стадией - 19 чел. (T3NXM0) (табл.1).. Всем больным на протяжении всего периода лечения проводились цистоскопическое исследование, УЗИ 1 раз в месяц, общий анализ крови и мочи проводился перед каждым введением БЦЖ. При полной регрессии процесса цистоскопия, УЗИ, общий анализ крови и мочи - 1 раз в 3 мес. Таблица 1 Количественное распределение больных раком мочевого пузыря по стадиям и схемам лечения. Схема Стадия Количество больных 25 мг БЦЖ III 1 25 мг БЦЖ+СУ+ИНД II III 4 1 25 мг БЦЖ+ИНД II 2 50 мг БЦЖ II III 2 1 50 мг БЦЖ+СУ+ИНД II III 10 (из них 2 с первичной опухолью) 7 50 мг БЦЖ+СУ II III 4 1 50 мг БЦЖ+ИНД II III 6 (из них 1 с первичной опухолью) 4 75 мг БЦЖ III 1 120 мг БЦЖ II III 2 3 Анализ полученных данных показал, что объективный противоопухолевый эффект составил 65,4 % (полных регрессий -53.1%, частичных регрессий - 12.3%). Наиболее эффективной оказалась комбинация 50 мг БЦЖ+индометацин+циклофосфан. Из 17 человек получавших данную комбинированную иммунотерапию полная регрессия процесса отмечена у 8 человек, причем у 2 из них с первичной нелеченной опухолью, частичная регрессия 50% - у 4 пациентов. Использование других схем выявило определенную противоопухолевую эффективность как в лечебном режиме, так и в адъювантном (табл.2). Таблица 2 Эффективность различных схем комбинированной иммунотерапии больных раком мочевого пузыря Схема Эффект К-во больных Длительность эффекта (мес.) 25 мг БЦЖ Без рц. и мтс 1 12,0 25 мг БЦЖ+СУ+ИНД Полн. рег-я Част. рег-я 50% Без эффекта 3 1 1 20,7 7,0 - 25 мг БЦЖ+ИНД Полн. рег-я 2 29,5 50 мг БЦЖ Без рц Без эффекта 2 1 19,58 - 50 мг БЦЖ+СУ+ИНД Полн. рег-я Част. рег-я 50% Без рц Без эффекта 8 4 1 4 15,75 5,78 27,0 - 50 мг БЦЖ+СУ Полн. рег-я Без рц 3 2 14,23 14,85 50 мг БЦЖ+ИНД Полн. рег-я Част. рег-я50% Без рц Без эффекта 7 1 1 1 18,75 32,8 14,7 - 75 мг БЦЖ Без рц 1 27,1 120 мг БЦЖ Полн. рег-я Без рц 3 2 17,9 26,79 Выводы. 1. Применение комбинаций БЦЖ, циклофосфана, индометацина выявило значительную высокую противоопухолевую активность. 2. Эти схемы могут быть рекомендованы в качестве одного из методов лечения рака мочевого пузыря и его рецидивов. 3. Наиболее эффективной является комбинация 50 мг БЦЖ+индометацин+циклофосфан.1.Кадагидзе З.Г., Городилова В.В., Куницина Т.А. Учебно-методическое пособие по клинической онкоиммунологии. - Саратов.: Издатетельство Саратовского университета, 1989 г. - часть II. - 77 с.2.Методологические вопросы изучения онкогенеза/ Под ред. Н.Н. Трапезникова, Ю.Н. Соловьева, Г.Х. Шингарова; АМН СССР. - М.: Медицина, 1988. - 208 с.3.Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Корякин О.Б. Рак мочевого пузыря. - М.: Вердана, 2001 г. - 243 с.4.Ткачук В.Н., Фирас Аль Хани Иммунопрофилактика рецидивов рака мочевого пузыря при трансуретральной резекции // Пленум Всерос. о-ва урологов, Кемерово, 14-16 июня, 1995; Тез. докл.- Кемерово, 1995.- с. 290-291.5.Ткачук В.Н. Применение вакцины БЦЖ для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря // Урология и нефрология.- 1996.- N2.- с. 23-25.6.Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. - М.: Медицина, 1999. - 608 с.7.Bassi Pierfrancesco, Milani Claudio, Meneghini Agostino. Clinical value of pathologic changes after intravesical BCG therapy of superficialis bladder cancer.// Urology.- 1992.- 40,N2.- c. 275-179.8.Geavlete P., Tasca C. Evolution of Carcinoma in situ under intavesical Romanian bacille Carmette-Guerin therapy // Rev. oum. morphol. et embryol.- 1991.- 37, N1-2.- c. 69-74.9.Introvesical bacillus Calmette-Guerin therapy for carcinoma insitu of the bladder: Abstr. 32nd Congr. Jap. Soc. Cancer Ther., Okayama, Oct. 5-7, 1994 / Jashihara Katsuhiko, Okano Tatsycya, Jsaka Shigeo, Shimazaky Jun // Nihon gan chiryo gakkaishi= J. Jap. Sol. Cancer Ther.- 1995.- 30, N2.- C. 148.10.Kulcsar G., Nasz J., Tenke P., Csata S. Follow-up of the effect of BCG vaccine treatment in bladder tumour patients // Acta Microbiol. Hung.- 1993.-40, N2 c. 151-157.11.Ovesen H. Intavesical Bacillus Colmette-Guerim-bahandeing af tumor og carcinnoma in situ in bladder. // Ugeskr. Zaeger.- 1994.- 156,N5.- c.628-631.12.Palou Redorta J., Laguna Pes P. Bacilo de Calmette-Guerin intravesical // Med. Clin.- 1992.- 98, N16.- c. 622-623.