Научно-медицинский вестник Центрального ЧерноземьяНаучно-медицинский вестник Центрального Черноземья1990-472XФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации3310.18499/1990-472X-2018-0-71-169-174Original ArticleTHREE CASES OF THE ATYPICAL TERATOID-RHABBODID TUMOUR OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM IN CHILDREN OF EARLY AGEStepanovaT Vtstepanova@bk.ruTrubnikovaG Vgallavlad@mail.ruBalalaevaI Yuiubalalaeva@mail.ruVoronezh State Medical University150320187116917403022020Copyright © 2018, Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья2018The authors present three cases of patients with atypical teratoid-rhabdoid tumours (ATRT) of the central nervous system.атипичная тератоид-рабдоидная опухольдетиАктуальность. Атипичные тератоид-рабдоидные опухоли (АТРО) центральной нервной системы (ЦНС) у детей - относительно недавно появившаяся нозология, является одним из вариантов злокачественной рабдоидной опухоли. Только в 1993 году ВОЗ начала классифицировать ее как эмбриональную опухоль высокой степени злокачественности с неблагоприятным прогнозом. Впервые злокачественная рабдоидная опухоль была описана J.Beckwith с соавт. в 1978 году как злокачественная опухоль почки, что определялось ее локализацией в почке и сходством элементов субстрата опухоли с рабдомиобластами. В течение многих лет она изучалась как злокачественная опухоль почки. В результате проводимых исследований ее иммунофенотип был определен как сочетание маркеров мезенхимальной и эпителиальной дифференцировки. В 1987 г была выделена отдельная нозологичская единица - АТРО центральной нервной системы на основании локализации и морфологический и иммуногистохимической характеристики [1,2]. Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль ЦНС - это редкое высоко агрессивное новообразование с неспецифической картиной встречается преимущественно у детей раннего возраста (до 3 лет), имеет плохой прогноз. Диагностика АТРО трудна, так как МРТ-картина неспецифична. Большое место в диагностике этой опухоли занимает иммуногистохимическое исследование. Морфологическая картина представляет собой комбинацию классических рабдоидных, примитивных нейроэктодермальных и мезенхимальных компонентов с ко-эксрессией Vimentin и Ema и выявление хромосомной мутации 22q11. В настоящее время изучаются подходы к лечению этих опухолей. Прогностическим фактором является радикальность оперативного удаления опухоли. Прогноз крайне неблагоприятный из-за резистентности к химиотерапии еще больше ухудшается при не полностью удаленной опухоли и наличии метастазов. Важным фактором плохого прогноза является способность распространяться по арахноидальному пространству и резистентность к низким дозам цитостатиков, применяемых при других опухолях ЦНС. По данным литературы средняя общая выживаемость пациентов после химиотерапии составила 7,3 месяца, а после химиолучевой терапии -17,4 месяца [3,4]. Материал и методы исследования. С 2011 по 2015 г. в онкогематологическом отделении БУЗ ВО «ВОДКБ №1» наблюдались 3 детей с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью. Опухоль была верифицирована в федеральном центре. Пациенты получали комплексное лечение, включавшее оперативное удаление опухоли, лучевую терапию (суммарная очаговая доза 54 гр.), высокодозированную полихимиотерапию, включающую препараты: винкристин, доксорубицин, циклофосфомид, цисплатин, этопозид, с эндолюмбальным введением метотрексата, цитозара, гидрокортизона с сопроводительной инфузионной терапией (протокол АТРО). Случай 1. Ребенок Ш., возраст 4. Диагноз: Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль задних отделов III желудочка. М3. Метастазирование в спинной мозг. Анамнез заболевания: Ребенок заболел в возрасте 3 лет, когда появились жалобы на косоглазие, затем присоединились пошатывание при ходьбе, нарушение походки, нарушение функций левой руки. При МРТ - исследовании головного мозга выявлено объемное образование задних отделов III желудочка, очагами накапливающее контраст. Объективно имели место замедление речи и движений, ограничение взора вверх, вялые зрачковые реакции, девиация языка вправо, снижение силы в конечностях (больше в ногах), клонусы стоп, пальце-носовая проба с мимо попаданием. Произведено субтотальное удаление опухоли среднего мозга и стентирование водопровода мозга, гистологически верифицирована АТРО. При МРТ исследовании в послеоперационном периоде в проекции ложа удаленной опухоли определялся участок накопления контраста, что могло свидетельствовать либо об остаточной опухоли, либо послеоперационных изменениях. Данных за патологическое накопление контраста в спинном мозге не было. Ребенок получал интенсивную терапию. На фоне лечения при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга не обнаружено признаков метаболически активной опухолевой ткани. Ребенок тяжело переносил ПХТ с развитием выраженной миелодепрессии IV стадии и длительной тромбоцитопении. Протокольное лечение получал в течение 1года 5 месяцев. Через 2 недели после окончания терапии при МРТ имело место подозрение на метастатический очаг в спинном мозге. При МРТ контроле через 1 месяц определялся метастаз на уровне L1 размером 5х5,5х6 мм в области заднего корешка. Произведено оперативное вмешательство в НИИ им. Н.Н.Бурденко - удалено образование в спинном мозге, верифицирована АТРО. Через месяц метастазов не выявлено. Продолжена полихимиотерапия (курсы ICE, VAC) . После двух курсов при МРТ исследовании головного мозга в проекции правого мостомозжечкового угла, мостомозжечковой цистерны справа и в области миндалины правого полушария мозжечка выявлено неправильной формы дополнительное образование с нечеткими неровными контурами 31х26х21 мм, неравномерно накапливающее контраст. На МРТ спинного мозга без метастазов. В динамике имела место отрицательная динамика. При МРТ - исследовании выявлено увеличение размеров узлов в правом мосто-мозжечковом углу, 3 и боковых желудочках с признаками острого интравентрикулярного кровоизлияния в интравентрикулярные опухолевые узлы, компрессии продолговатого мозга справа, увеличение степени гидроцефалии, что потребовало дренирования желудочков нейрохирургом. Прогрессирование опухолевого процесса привело к летальному исходу. Случай 2. Ребенок М., возраст - 1г 10 месяцев. Диагноз: Атипическая тератоидно - рабдоидная опухоль пинеальной области. М0 - стадия. Осложнение: Гипертензионно-гидроцефальный синдром. Ребенок заболел, когда появились вялость, рвота, головная боль, кратковременная потеря сознания. При МРТ- исследовании головного мозга выявлено объемное образование пинеальной области размерами 52х45х53 мм, без признаков накопления контраста. Образование резко деформировало и смещало кпереди ствол, пластинку четверохолмия и 3-й желудочек, и вниз гемисферы, червь мозжечка. Произведено радикальное оперативное удаление опухоли, верифицирована нейроэктодермальная опухоль ЦНС. Гистологические препараты пересмотрены в НИИ НХ им. Н.Н. Бурденко, диагноз уточнен: Атипическая тератоидно - рабдоидная опухоль (АТРО) пинеальной области. Положительная иммуногистохимическая реакция на маркер опухоли Кi-67 выявлена больше 40%. В послеоперационном периоде при МРТ головного мозга выявлена подострая гематома. Объективно имели место жалобы на сниженный аппетит, ребенок самостоятельно не ходил, плохо говорил. Ребенок в сознании, адекватен. ЧН без патологии. Мышечный тонус снижен. Сухожильные рефлексы D=S, повышены. Патологических знаков нет. Элементы спастической атаксии. Координаторные пробы выполнял удовлетворительно. МРТ ЦНС в послеоперационном периоде - состояние после оперативного удаления объемного образования пинеальной области, зона патологических изменений в пинеальной области - послеоперационная гематома. Остаточная ткань опухоли. В динамике при МРТ исследовании имело место некоторое уменьшение размеров зоны патологических изменений. Глазное дно: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, умеренное сужение артерий, начальные проявления застоя дисков зрительного нерва, птоз верхних век. Ребенок получал терапию по протоколу ATRO - 2006. Проводимое лечение переносил крайне тяжело, с выраженной лейкопенией, тромбоцитопенией, фебрильной лихорадкой, выраженной интоксикацией: тошнота, рвота, снижение аппетита, геморрагическим синдромом в виде обильного носового кровотечения, энтеропатией. Получал инфузионную терапию, заместительную терапию компонентами крови, антибактериальную, противогрибковую терапию. В настоящее время терапия закончена, у ребенка имеет место стабилизация заболевания без признаков метастазирования и продолженного роста. Случай 3. Третий пациент Н., поступил в онкогематологическое отделение в возрасте 6 месяцев после проведенной биопсии с не удаленной опухолью в крайне тяжелом состоянии с диагнозом: АТРО мосто-мозжечкового угла с метастазированием в ствол мозга, спинной мозг. Из - за дыхательных расстройств в нейрохирургическом отделении ребенку была выполнена трахеостомия. Интенсивная полихимиотерапия по протоколу АТРО была затруднена из-за развившихся воспалительных осложнений. Ребенок получил лучевую терапию и поддерживающую ПХТ, включающую винкристин, эндолюмбальное введение цитостатиков. Ребенок умер в возрасте 1г 3 мес. Полученные результаты и их обсуждение. Как известно, многие опухоли детского возраста имеют эмбриональное происхождение и являются врожденными. По данным некоторых исследований, злокачественные новообразования встречаются уже в неонатальном периоде с частотой 1,8-3,6 на 100 000 живорожденных детей. В 40% случаев опухоль выявляется уже при рождении [5,6]. Наиболее часто диагноз устанавливается в течение первого месяца жизни. Поскольку субстратом опухоли могут быть неиспользованные мигрирующие эмбриональные зачатки, отмечено нередкое сочетание пренатальных опухолей с мальформацией различных локализаций [5,6]. Следует отметить, что тератоидные и рабдоидные опухоли различной локализации в структуре у детей раннего возраста составляют от 7 до 14 %. Атипичные смешанные тератоид-рабдоидные опухоли очень редки. Нельзя исключить генетическую основу опухолей. Все три пациента мужского пола. Известно, что мальчики болеют чаще. Но, c другой стороны, можно предположить сцепленную с Х хромосомой генетическую основу данного вида опухолей. Во всех случаях пациенты поступали в отделение в тяжелом состоянии, клиническая картина была обусловлена локализацией опухоли, генерализацией процесса, нарушением функций жизненно важных органов. Стабилизация болезни имеет место у ребенка с радикально удаленной опухолью. Два других пациента, которым была выполнена только биопсия опухоли или субтотальное удаление, погибли от продолженного роста опухоли и генерализации процесса. Медиана выживаемости составила 7 месяцев (7 - 16 месяцев). Как и при других опухолях центральной нервной системы важным фактором является раннее выявление опухоли, диагностические мероприятия с использованием иммуно-гистохимических и молекулярно-генетических методов исследования для исключения ошибки при верификации опухоли и подтверждения радикальности оперативного вмешательства. Показана комбинированная терапия: операция и химиотерапия. Протокол АТРО, включающий комплексную трехкомпонентную терапию с использованием интенсивной полихимиотерапии, вполне воспроизводим не только в федеральных центрах, но в региональных специализированных центрах детской онкологии и гематологии. Отработана высокотехнологичная специфическая и сопроводительная протективная терапия [7,8]. Выводы. Полученные нами данные подтверждают редкость данной опухоли и преимущественно ранний возраст пациентов. Рецидив заболевания практически не дает шанса на выживание. Протокол АТРО, доступен для применения в отделении детской онкологии и гематологии. Необходимо дальнейшие исследования для улучшения прогноза.1.Атипичные тератоид-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей /О.Г, Желудкова [и др.] // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2014.- Т2.,№3. - C. 32-39.2.Атипичные тератоид-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей /О.Г, Желудкова [и др.] // Cибирский онкологический журнал. - 2006. - №51. - C. 45-46.3.Детская онкология. Национальное руководство / М.Д. Алиев [и др.]. - Москва: Практическая медицина. - 2012. - 660 c.4.Атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли детского возраста / А.М. Митрофанова // Архив патологии. - 2013. - № 5. C. 36-42.5.Опухоли у новорожденных детей / Г.В.Трубникова [и др.] // Детская онкология (дополнение): материалы 5 съезда детских онкологов России. - 2012.- № 3. - C. 7.6.Congenital Neoplasms in Newborns / T. Stepanova // Journal Pediatric Blood and Cancer: 45 Congress of the International Society of Paediatric Oncology, Hong Kong, 24-28 September 2013. - 2013. - Vol.61,№9. - P.161.7.Степанова Т.В., Трубникова Г.В., Юдина Н.Б. Диагностика опухолей у новорожденных детей / Т.В., Степанова , Г.В. Трубникова, Н.Б Юдина // Материалы 9 съезда онкологов России, Уфа, 14-16 июня 2017 г. - Уфа. - 2017. - C.182.8.Карелин А.Ф.,Степанова Т.В., Юдина Н.Б. / К 25-летию Воронежского областного онкогематологического центра // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - Т. 2, №4.- C. 111-113.