URINARNAYa EKSKRETsIYa GLIKOZAMINOGLIKANOV I RASTVORIMAYa FORMA MEZhKLETOChNOY MOLEKULY ADGEZII-1 - MARKERY AKTIVNOSTI AUTOIMMUNNOY OFTAL'MOPATII U PATsIENTOV S DIFFUZNYM TOKSIChESKIM ZOBOM

Abstract

Аутоиммунная офтальмопатия - одна из самых сложных с точки зрения терапии болезней глаз. Очень важно определить возможность использования параметров активности болезни для назначения эффективной иммуносупрессивная терапии в течение активной фазы заболевания.

Full Text

Актуальность. Одним из наиболее часто встречающихся в сочетании с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) аутоиммунных заболеваний является аутоиммунная офтальмопатия (АО). В современной эндокринологии вряд ли есть такая область, в которой было бы так много противоречий и «белых пятен» в понимании патофизиологии, как это имеет место при АО. Не существует даже какого-либо единственного названия данного заболевания. Разными авторами используются такие термины, как «офтальмопатия Грейвса», «тиреоид-ассоциированная офтальмопатия», «тиреоидная орбитопатия», «инфильтративная офтальмопатия», «тиреоидное заболевание глаз» и т.д. Существующие трудности связаны не только с терминологией, но и с клинической оценкой, определением и, безусловно, с подходами к лечению, которое бы удовлетворяло всем предъявляемым к нему требованиям безопасности и эффективности, хотя за последние несколько лет представления об этиологии и патогенезе этого заболевания существенно эволюционировали [1, 2, 7]. Усилия большинства исследователей в течение последних десятилетий были направлены, большей частью на поиски маркеров, способствующих ранней диагностике АО, с целью выяснения патогенеза этого своеобразного заболевания глаз, а также на определение маркеров активности АО, так как лечение будет максимально эффективным при условии его проведения в активную фазу заболевания [4, 5]. На существующий момент нет достаточной определенности в оценке критериев активности АО, хотя многими исследователями отмечено, что среди наиболее широко используемых биохимических маркеров, отражающих степень активности аутоиммунного процесса в орбитах, преимуществом обладает определение уринарной экскреции гликозаминогликанов (uGAGs) [5]. Также, в этом отношении заслуживает большого внимания исследование растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 (sICAM-1) в сыворотке крови [3]. Поэтому необходимо проведение исследований, которые помогли бы установить истинную ценность определения uGAGs и уровня sICAM-1 сыворотки крови в клинической практике. Материал и методы исследования. В отделении эндокринологии Саратовской областной клинической больницы в период с октября 2001 года по май 2003 года было обследовано 120 эутиреоидных пациентов обоего пола с АО и ДТЗ в возрасте от 23 до 65 лет (средний возраст 44,6?10, 4 года). Пациенты женского пола составили 88 (73%), мужского - 32 (27%). Все пациенты были обследованы согласно стандартам, принятым для ДТЗ и АО. Диагноз ДТЗ устанавливали на основании анамнеза, клинических проявлений, исследования тиреоидного статуса, ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы. Диагноз АО верифицировали с участием офтальмолога при помощи анамнестических данных, характерных клинических офтальмологических проявлений, УЗИ орбит. Все пациенты получали лечение глюкокортикоидами (ГК) перорально (начальная доза 50-80 мг/сут с постепенным снижением дозы до поддерживающей), либо в виде пульс-терапии (500 мг/сут в/в капельно в течение 3-х дней, 5-6 сеансов, с последующим пероральным приемом). Клиническая активность АО определялась с помощью метода подсчёта клинической активности (Clinical Activity Score, (CAS), Mourits et al., 1997) [6] (Таблица 1). У всех 120 пациентов с АО как в активную фазу, так и в фазу ремиссии, а также у лиц группы контроля, состоящей из 20 практически здоровых людей того же пола и возраста, методом непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами с помощью набора Bender MedSystems (Австрия) определялось содержание sICAM-1 сыворотки крови и методом этаноловой седиментации -uGAGs. Таблица 1. Подсчет клинической активности (CAS) 1) Спонтанная ретробульбарная болезненность в течение последних 4-х недель 2) Боль при движениях глаз в течение последних 4-х недель 3) Эритема века (век) 4) Диффузное покраснение конъюнктивы, покрывающее по меньшей мере один квадрант 5) Отек века (век) 6) Хемоз 7) Отек карункулы 8) Увеличение экзофтальма на 2 мм и более в течение 1 -3 мес 9) Снижение амплитуды движения глаз в любом направлении на 5 степеней и более в течение 1-3 мес 10) Снижение остроты зрения на 1 или более уровень по таблицам Снеллена в течение 1-3 месяцев 1 балл для каждого симптома в сумме составляет общий счет с изменениями от 0 (нет активности) до 10 (самая высокая степень активности) В зависимости от офтальмологического статуса все пациенты были поделены на 3 группы: 1) пациенты в фазе ремиссии АО (CAS<2 баллов) (n=45, 37,5%); 2) с АО в стадии умеренной активности (CAS=2-4 балла) (n=41, 34,2%); 3) с АО в стадии выраженной активности (CAS>4 баллов) (n=34, 28,3%). Статистический анализ проведен с использованием программ Minitab и Biostatistica 4.03 (S.A. Glantz, “McGraw Hill”, перевод на русский язык - «Практик», 1998). Полученные результаты и их обсуждение. Наиболее высокие уровни uGAGs (39,5±2,3 мг/сут) и sICAM-1 (344±17 нг/мл) были выявлены у пациентов с АО в стадии выраженной активности (P<0,05). Напротив, самые низкие уровни uGAGs (26,0±1,9 мг/сут) и sICAM-1 (228±15 нг/мл) были обнаружены у пациентов с АО в неактивной фазе (P<0,05). С учетом возможной взаимосвязи uGAGs и уровня sICAM-1 сыворотки крови с активностью аутоиммунного процесса в орбитах, нами был проанализирован клинический, тиреоидный и офтальмологический статусы пациентов. В Таблице 2 представлены выявленные корреляционные зависимости между вышеуказанными параметрами. Таблица 2. Корреляция uGAGs и sICAM-1 с клиническим параметрами пациентов с АО. Параметры uGAGs sICAM-1 активная фаза неактивная фаза активная фаза неактивная фаза Возраст r=0,3 P=0,028 r=0,32 P=0,021 Пол r=0,43 P=0,001 r=0,44 P=0,006 r=0,49 P=0,001 Курение r=0,35 P=0,017 r=0,47 P=0,001 Свободный Т4 r=0,309 P=0,026 r=0,3 P=0,03 r=0,36 P=0,01 CAS r=0,78 P<0,001 r=0,87 P<0,001 r=0,73 P<0,001 r=0,77 P<0,001 МИ r=0,38 P=0,006 - r=0,38 P=0,005 - Экзофтальм r=0,75 P<0,001 r=0,71 P<0,001 - Диплопия r=0,45 P<0,001 r=0,45 P<0,001 - Примечание: (МИ) мышечный индекс - сумма размеров всех прямых глазных мышц Следует отметить, что показатели uGAGs и sICAM-1 сыворотки крови коррелировали также и между собой, как в фазу обострения АО (r=0,9; P<0,001), так и в фазу ремиссии (r=0,83; P<0,001). Наличие достоверных корреляционных связей в обе фазы АО между вышеуказанными показателями и уровнями ТТГ, продолжительностью ДТЗ и АО нами не подтверждено. Выводы. 1. Выявленные корреляционные зависимости между уровнем uGAGs и sICAM-1 и подсчетом клинической активности (CAS) как в фазу обострения АО, так и в фазу ремиссии у пациентов с ДТЗ и АО свидетельствуют о возможности использования данных параметров не только в качестве маркеров клинической активности АО, но и маркеров эффективности проведенной иммуносупрессивной терапии; 2. Отсутствие тенденции к регрессу симптоматики, сопровождающееся стабильно высокими значениями CAS, uGAGs и sICAM-1, указывает на необходимость назначения превентивной иммуносупрессивной терапии для предотвращения угрозы развития осложнений (поражения роговицы, диска зрительного нерва, развития внутриглазной гипертензии).