PATHOGENETIC BASIS OF COMORBIDITY OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND ANEMIA


Cite item

Full Text

Abstract

Attempts at pathogenetic treatment of anemia of chronic diseases are in preclinical trials. In clinical practice, the problem of the mutually aggravating course of COPD and anemia is acute. The article discusses the main pathogenetic mechanisms of comorbidity, provides statistics on the frequency of occurrence of a combination of pathologies and evaluates the significance of the effect of pro-inflammatory cytokines and erythropoiesis regulator hepsidin on erythrocytes in the pathogenesis of COPD. Reduction of hepcidin production, neutralization of hepcidin in plasma, and obstruction of ferroportin degradation and various ways of influencing the content of IL-6, antibodies to ferroportin and to hepcidin are considered as solution strategies. Hormonal imbalance, influence levels of vitamin D, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on the risk of anemia in COPD were analyzed according to current literature data. Experimental and clinical data on changes in the number and morphology of shaped blood elements in the presence of COPD are presented. All currently known mechanisms of comorbidity development are reflected, the study and refinement of which will contribute to the search for new diagnostic and clinical opportunities for pathogenetic therapy.

Full Text

Термин «коморбидность» («cоmоrbidity») впервые предложил A.R. Feinstein в 1970 [1], вкладывая в это понятие представление о наличии дополнительной клинической картины, которая уже существует или может сформироваться самостоятельно, отдельно от имеющегося заболевания, и отличается от него.

Сегодня коморбидность определяется как сочетание двух или нескольких самостоятельных заболеваний или синдромов, не связанных между собой этиологически и патогенетически, ни один из которых не является осложнением другого, если частота этого сочетания превышает вероятность случайного совпадения [2, 3].

Клиническим примером вышеупомянутого определения является ХОБЛ, которое нередко сопровождается другими заболеваниями и синдромами [4-7].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) одна из самых распространенных патологий бронхолегочной системы. Важность медико-социального значения ХОБЛ отражается в постоянно растущем экономическом и социальном ущербе для населения. Всемирная Организация Здравоохранения выделяет ХОБЛ среди неинфекционных заболеваний как одну из ведущих причин инвалидности и летальности.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, диагноз анемии устанавливается при снижении уровня гемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и ниже 120 г/л у женщин. При изучении анемического синдрома у больных ХОБЛ следует также учитывать увеличение распространенности анемии с возрастом среди населения в целом. В исследовании NHANES-III (National Health and Nutrition Examination Survey) распространенность анемии составляла 11% и 10,2% среди мужчин и женщин соответственно, в возрасте 65 лет и старше.

Одним из первых исследований анемии при ХОБЛ стало исследование S. T. Tassiopоulоs et al., в котором авторы ожидали, что у больных ХОБЛ с гипоксемией будет сохраняться вторичный эритроцитоз, но вопреки ожиданиям у 16% больных была выявлена анемия при высоком содержании ЭПО в плазме крови [8]. Эти данные были подтверждены M. Jоhn et al., которые обнаружили анемию у 13% пациентов с ХОБЛ и обратную корреляционную связь между показателями гемоглобина и ЭПО (r=-0,84; p>0,01), а также повышенное содержание маркеров воспаления, таких как ИЛ-6 и С-РП [9]. Сведения из обширной большой национальной базы данных Франции демонстрируют аналогичную частоту анемии (у 12,6% мужчин и 8,2% женщин) в когорте 2524 больных ХОБЛ, получавших длительную кислородную терапию [10]. C. Соте et al. обнаружили анемию у 17%, полицитемию − у 6% больных ХОБЛ, которые лечились амбулаторно, и анемию − у 33% госпитализированных больных [11].

По данным анализа 7337 пациентов, обследованных в клинике Charitе в Берлине с 1996 г. по 2003 г., частота анемии при наличии ХОБЛ составляла 23,1%, что было идентично таковой при хронической сердечной недостаточности − 23,3%.

Согласно результатам исследования S. Pаrveen et al. анемия встречается у 18% больных ХОБЛ и имеет нормоцитарный и нормохромный характер, повышенное содержание ЭПО, а содержание сывороточного железа (СЗ), общая железосвязывающая способность (ОЖЗС) и насыщение трансферрина железом снижено [12].

Патогенез анемий при ХОБЛ чрезвычайно сложный и недостаточно изучен. Считается, что ведущую роль в развитии такой анемии играют нарушение гомеостаза железа и продукции ЭПО, нарушение пролиферации клеток-предшественников эритроидного ряда и сокращение жизни эритроцитов [13]. Это может быть связано с действием различных провоспалительных цитокинов, в частности, интерферона-γ (ИФН-γ), ИЛ-6, ФНО-α, содержание и активность которых существенно возрастают при многих хронических заболеваниях внутренних органов, а также увеличение количества клеток ретикулоэндотелиальной системы (гистиоциты, моноциты, макрофаги) [14].

Ферритин, белок, выполняющий функцию депонирования железа. Снижение уровня ферритина в плазме свидетельствует об истинном дефиците железа или железодефицитной анемии, в то время как повышение уровня ферритина часто сопровождает различные хронические заболевания и отражает железоперераспределительный дефицит железа. Основная функция трансферрина состоит в транспортировке железа в ткани, с наибольшей потребностью в железе. Трансферрин синтезируется в печени в соответствии с потребностями организма в железе. Железо транспортируется из трансферрина в клетку посредством трансферинового рецептора. В патогенезе анемии у больных ХОБЛ одна из ведущих ролей принадлежит регулятору эритропоэза гепсидину.

Гепсидин представляет собой белок, состоящий из 25 аминокислот и синтезирующийся в клетках печени. Гепсидин является противомикробным белком, продуктом гена HAMP. Под действие воспалительных цитокинов ФНО-α, и ИЛ-6, ИЛ-1α происходит синтез мРНК гена HAMP. Под действием медиаторов воспаления происходит активация STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription), который связывается с промотором HAMP. Вторым путем регуляции экспрессии мРНК гепсидина является действие цитокинов семейства BMP (Bone Morphogenetic Protein), которые активируют сигнальный каскад с участием белков SMAD 1, 2, 3 и 5-го типов, способствующих передачи сигналов от рецепторов ростовых факторов.

Гемоювелин (HJV) усиливает клеточный сигнал на лиганды BMP, провоцируя синтез гепсидина. Мутации в генах HAMP и HJV к гемохроматозу 2А и 2в типа соответственно [15]. Одним из ингибиторов гепсидина является мощный белок, кодириущийся геном TMPRSS6. Гиперэкспрессия TMPRSS6 нивелирует эффекты гемоювелина, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1а на гепсидин.

Мутации в гене TMPRSS6 приводят к железорефрактерной железодефицитной анемии. Самой частой причиной гиперпродукции гепсидина является хроническое или острое воспаление. Гепсидин является своего рода терапевтической мишенью, которая может стать ключом в решении проблемы лечения анемии хронических заболеваний (АХЗ). В качестве стратегий решения рассматривается уменьшение выработки гепсидина, нейтрализация гепсидина в плазме, и препятствие деградации ферропортина. Также рассматриваются различиные пути воздействия на содержание ИЛ-6, антитела к ферропортину и к гепсидину. Пока попытки патогенетического лечения АХЗ находятся на доклинических испытаниях.

В 2014 году, университет Лос-Анджелеса совершил прорыв в области эритроидной регуляции железа и связан он с открытием белка эритроферрона [16]. Эритроферрон продуцируется эритробластами под действием эритропоэтина. Мыши-нокауты по гену ERFE демонстрировали медленную супрессию продукции гепсидина при кровотечении. Также у них наблюдалось снижение гемоглобина, что натолкнуло на мысль о существовании препятствия нормальному эритропоэзу. При анемии воспаления синтез эритроферрона в костном мозге и селезенке увеличивается, что способствует коррекции анемии за счет использования депонированного железа.

Еще один фактор развития АХЗ это нарушение пролиферации и дифференцировки клеток эритропоэза. Интерферон-γ, интерферон-α, и фактора некроза опухолей α вызывают апоптоз эритроидных колониеобразующих единиц. Цитокины также оказывают супрессивный эффект на экспрессию рецепторов к эритропоэтину, ингибируя синтез эритропоэтина. Усугубляет нарушение пролиферации эритроидных клеток предшественников – ограниченная доступность железа для нужд эритропоэза. Острофазовые белки воспаления способны подавлять связывание железа с эритроидными клетками предшественниками за счет подавления трансферрина. Дефицит фолиевой кислоты и кобаламина может также приводит к нарушению дифференцировки эритроидных клеток предшественников, что, несомненно, усугубляет течение АХЗ. Кроме того, токсическое действие химиотерапевтических лекарственных средств может оказывать токсическое действие на костный мозг. Последние несколько лет уделяется больше внимания дефициту железа у больных хроническими воспалительными заболеваниями и АХЗ. Одно исследование показало, что в группе больных злокачественными новообразованиями и анемией концентрация растворимых рецепторов трансферрина значительно выше, чем у пациентов без анемии. Повышение концентрации растворимых рецепторов трансферрина оказалось более значимым, чем повышение содержания Среактивного белка, гепсидина и ферритина, что указывает на недостаточное количество железа для эритропоэза. Авторы сделали вывод, что данные механизм может быть ведущим в возникновении АХЗ [17]. Еще одним механизмом развития АХЗ является уменьшение синтеза и активности эритропоэтина. Концентрация эритропоэтина и ответ на гипоксию несколько искажены у пациентов АХЗ и не адекватно соответствуют степени анемии.

Механизмы развития анемии у больных ХОБЛ также окончательно не установлены. В одних случаях она может быть обусловлена наличием других патологических состояний (дефициты железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, злокачественные опухоли, гемобластозы и т.д.) и трактоваться как истинная коморбидность. При исключении указанных состояний можно говорить о патогенетической связи анемии с ХОБЛ, поскольку у 70% пациентов анемия была патогенетически связана с ХОБЛ [18]. По мнению большинства авторов, анемия у больных ХОБЛ преимущественно является АХЗ с множественными причинами развития, к которым включены нарушения обмена железа, угнетение продукции эритропоэтина и реакции на него, замедление пролиферации эритроидных клеток-предшественников, снижение продолжительности жизни эритроцитов [19]. Уровень эритропоэтина был значительно выше в условиях анемии, чем без нее, у больных ХОБЛ II-III степеней и выше во время ремиссии, чем при обострении, а его уровень обратно коррелировал с сатурацией кислорода [20].

Ведущим патогенетическим звеном возникновения АХЗ считается длительное активное воспаление. У больных ХОБЛ выявлялся повышенный уровень маркеров воспаления: цитокинов (IL (интерлейкин)-6, -10, -8), TNF-α (туморнекротический фактор), гамма-интерферон; адипокинов (лептин), других белков острой фазы (С-РП (С-реактивный протеин), фибриноген, сурфактантный протеин D, сывороточный амилоид А); клеточных элементов (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты) [21].

INF-γ (интерферон-γ) повышает экспрессию транспортного белка − двухвалентного металлотранспортера (divalent metal transporter, DМТ)-1, вследствие чего возрастает поглощение железа макрофагами и снижается экспрессия ферропортина, который является экспортером железа из макрофагов. В таких условиях железо задерживается в макрофагах и становится недоступным для эритропоэза.

Интерлейкины -1β и -1α, TNF-α подавляют продукцию эритропоэтина, что приводит к уменьшению числа эритроидных предшественников в костном мозге. Уменьшение среднего содержания гемоглобина в эритроците и средней его концентрации ассоциировалось с повышением числа нейтрофилов крови [2]. Вследствие активации воспалительных процессов также стимулируется синтез печенью гепсидина − полипептида, который является основным регулятором гомеостаза железа в организме [22]. Поэтому АХЗ, как правило, сопровождается пониженным содержанием железа в сыворотке крови при нормальном или повышенном его содержании в ретикулоэндотелиальной системе.

Одним из механизмов развития анемии при ХОБЛ считают также гормональный дисбаланс: описано, что более старшие мужчины с пониженным уровнем тестостерона имеют повышенный риск развития анемии. Перспективным считается исследование влияния содержания витамина D на риск развития анемии, поскольку установлена корреляция между концентрацией витамина D в крови и уровнем гемоглобина.

Среди других возможных механизмов развития анемии при ХОБЛ есть указания на возможную роль дефицита андрогенов [23], в частности тестостерона, который, как известно, стимулирует эритропоэз и является сниженным у мужчин больных ХОБЛ.

Еще одним механизмом развития анемии при ХОБЛ может быть влияние фармакологических препаратов, в частности действующих через систему ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS), поскольку ангиотензин II является фактором роста эритроидных предшественников в костном мозге и стимулятором секреции эритропоэтина. Влияние на RAAS через ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина, назначаемые при сопутствующей артериальной гипертензии, может объяснить более частое развитие анемии у таких пациентов [24].

Существуют также данные, что отдельные фармакологические препараты, в частности теофиллин снижает пролиферацию эритроидных клеток у больных ХОБЛ, хотя содержание ЭПО при этом не меняется [25].

Однако, более реальное влияние на развитие анемии у больных ХОБЛ могут иметь ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II, которые назначаются по поводу сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько экспериментальных и клинических наблюдений демонстрируют, что у больных гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, нефропатией и ХОБЛ снижение гемоглобина происходит в среднем через 3 месяца после назначения иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II [26]. Среди механизмов развития возникновения данной анемии следует рассматривать два варианта: 1 − образование тетрапептида, который является эндогенным ингибитором эритропоэза и подавляет пролиферацию эритроидных предшественников в костном мозге; 2 − снижение содержания циркулирующего ЭПО [27]. Более того, были попытки использовать указанные препараты у больных с эритроцитозом после трансплантации почек, а также лицам с полицитемией, проживающим в условиях высокогорья. В связи с этим, анализируя результаты исследований, сфокусированных на частоте и распространенности анемии у больных с ХОБЛ, а также механизмов формирования анемического синдрома, следует учитывать факт применения иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина IІ.

В экспериментальном исследовании на белых мышах, которые были инокулированы клетками с ФНО-α, наблюдалось снижение содержания железа почти на 60% через 3 недели при сохранении железа в костном мозге [28].

Мыши, которым делали инъекцию ИЛ-1β или ФНО-α, имели почти 40% снижение содержания сывороточного железа, а ФНО-α также подавлял поступление железа в эритроциты. Данные экспериментального исследования X. Alvarez-Hernández et al. свидетельствуют о неэффективности лечения АХЗ препаратами железа [29], что является подтверждением вышеупомянутой роли провоспалительных цитокинов в метаболизме железа. Еще в 1957 p. E. Freireich et al. и в 1986 г. X. Alvare z-Hernande et al. было доказано, что ФНО-α увеличивает поглощение радиоактивного железа перитонеальными макрофагами без увеличения выделения железа, что связано с индуцированной цитокином секвестрацией железа макрофагами. Во время клинических исследований у пациентов с болезнью Крона введение высоких доз ИЛ-10 приводило к развитию анемии одновременно с увеличением содержания ферритина, что авторы объясняли снижением поступления железа к предшественникам эритроцитов [30]. Было доказано, что ИЛ-1β влияет на поглощение железа, а именно индуцирует экспрессию гена ферритина через контроль его мРНК. Авторы предположили, что ИЛ-1β может привести к созданию непосредственно внутриклеточного пула железа, который не может быть использован для синтеза гемоглобина.

До сих пор окончательно не установлены характеристики анемии при ХОБЛ. По данным исследования ANTADIR и Portillo K., анемия у больных ХОБЛ была чаще легкой или средней степени тяжести, нормоцитарной, нормохромной, но наблюдалась гипохромная со снижением содержания железа, нормальным или повышенным уровнем трансферрина, нормальным или повышенным уровнем ферритина [31]. По другим данным, у 85,1% больных ХОБЛ наблюдался железодефицитный характер анемии, а лишь у 14,9% − нормоцитарный нормохромный. Важно, что это зависело от пола. Так, у женщин с ХОБЛ чаще наблюдалась железодефицитная анемия (61,9%), тогда как у мужчин − нормохромная (54,5%) [32].

Описан также макроцитарный характер анемии при ХОБЛ, однако точный механизм этого остается неясным: увеличение среднего объема эритроцитов (MCV − mean cell volume) описано у 29-44,7% пациентов с ХОБЛ. Значение увеличения размеров эритроцитов также является дискутабельным, хотя считается, что увеличение размера эритроцитов и развитие анизоцитоза являются маркерами неблагоприятного течения ХОБЛ. Не было установлено связи между уровнем сывороточного эритропоэтина и макроцитозом, эритроцитозом и выраженностью гипоксемии, хотя у пациентов с ХОБЛ, которые не курят, средний объем эритроцита (MCV) коррелировал с объемом форсированного выдоха за 1 с и степенью одышки. Одной из причин макроцитоза может быть носительство эритроцитами фетального Hb, что коррелирует с макроцитозом.

Описано, что ХОБЛ также сопровождается изменениями морфологии эритроцитов, что касается перестройки цитоскелета, ультраструктурных изменений, снижения устойчивости к окислительному стрессу, причем выраженность таких изменений зависит от степени нарушений вентиляционной функции легких [33].

Выводы. Развитие анемии влияет и на клинические проявления ХОБЛ, изменяя их и усложняя диагностику. У таких пациентов жалобы на усталость и одышку выходят на первый план, негативно влияя на качество жизни [34]. Анемия существенно ухудшала психическое здоровье, в большей степени у женщин, а физические характеристики жизни ухудшались независимо от пола; анемия проявлялась плохим самочувствием, более быстрой утомляемостью и более частой потребностью в госпитализации [35]. У пациентов с ХОБЛ в условиях анемии была более выражена одышка и снижена толерантность к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы [11].

Представление патогенетические аспекты коморбидности ХОБЛ и анемии позволяют понять основы терапевтических подходов и методик реабилитации данной категории пациентов.

×

About the authors

Andrey V Budnevsky

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России.

Author for correspondence.
Email: budnev@list.ru

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России.

Russian Federation

Dmitry S Gubanov

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России;
ФГБОУ ВО Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина

Email: dmitrij.gubanov@yandex.ru

ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии медицинского института ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина», аспирант кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Russian Federation

Irina A Bavykina

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: i-bavikina@yandex.ru

доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской и паллиативной педиатрии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Russian Federation

Анна V Макеева

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: a.makeeva@vrngmu.ru

кандидат биологических наук, доцент кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Russian Federation

София A Budnevskaya

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: Yuliyag36@gmail.com

студентка ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Russian Federation

Tatyana E Kotelnikova

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России; Клиническая больница РЖД-Медицина, г. Воронеж

Email: dkbfarm@yandex.ru

 к.м.н., доцент каф. клинической фармакологии  ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, зам. главного врача клинической больницы РЖД-Медицина

Russian Federation

References

  1. Feinstein A. R. The pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease // Journal of Chronic Diseases. - 1970. -Vol. 23, №. 7.- P. 455– 468.
  2. Головач И. Ю. Современные возможности дифференциальной диагностики анемий во врачебной практике // Фармакотерапия. - 2014. -№ 9 (185).- С. 22-26 [Golovach I. Yu. Modern possibilities of differential diagnosis of anemia in medical practice // Pharmacotherapy. - 2014. -№ 9 (185).- P. 22-26].
  3. Бигаева Д.У., Даурова М.Д., Гатагонова Т.М., Болиева Л.З. Особенности некоторых структурно-функциональных показателей желудочков у больных хроническим обструктивным заболеванием легких в условиях коморбидности с гипертонической болезнью //Достижения клинической и экспериментальной медицины. 2018.- № 2.- С.56-67 [Bigaeva D.U., Daurova M.D., Gatagonova T.M., Bolieva L.Z. Features of some structural and functional parameters of ventricles in patients with chronic obstructive pulmonary disease in conditions of comorbidity with hypertension //Achievements of clinical and experimental medicine. 2018.- No. 2.- Р.56-67].
  4. Ступницкая Г.И., Власик Л., Сухолотюк А. Особенности организации первичной медико-санитарной помощи больным, страдающим хронической обструктивной болезнью легких совместно с ишемической болезнью сердца. Wiadomosci lekarskie. - 2017. -№. 70. -P. 466-469 [Stupnitskaya G.I., Vlasik L., Sukholotyuk A. Features of the organization of primary health care for patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease together with coronary heart disease. Wiadomosci lekarskie. - 2017. -№. 70. -P. 466-469].
  5. Brinchault G. et al. Le Comorbidités Dans La BPCO // Revue De Pneumologie Clinique. - 2015.-Vol. 71, №. 6. -P. 342–349
  6. Nesterovska O., Stupnytska G., Fediv O., Stupnytska A. Effectiveness of long-term treatment with erythromycin in patients with Asthma-COPD overlap syndrome European Respiratory Journal Sep – 2019. -№54 (suppl 63).- PA4234;
  7. Pertseva T., Konopkina L., Babenko A. A new perspective on bronchial asthma and chronicobstructive pulmonary disease overlap: potential diagnostic criteria. Wiadomości Lekarskie. - 2020. -Vol. 73, №. 7.- P. 1480–1483.
  8. Tassiopoulos S. et al. Erythropoietic response to hypoxaemia in diffuse idiopathic pulmonary fibrosis, as opposed to chronic obstructive pulmonary disease // Respiratory Medicine. - 2001. -Vol. 95, № 6.- P. 471–475.
  9. John M. et al. Anemia and inflammation in COPD // Chest. - 2005. -Vol. 127, № 3.- P. 825–829.
  10. Chambellan A. et al. Prognostic value of the hematocrit in patients with severe COPD receiving long-term oxygen therapy // Chest. - 2005. -Vol. 128, № 3. -P. 1201–1208.
  11. Cote C. et al. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD // European Respiratory Journal. - 2007. -Vol. 29, № 5.- P. 923–929.
  12. Parveen S, Rangreze I, Ahmad SN, Mufti SA, et al. Prevalence of anemia in patients with COPD and its potential impact on morbidity of COPD patients //Int J Clin Med. - 2014, -№ 5. -Р. 452‑8.
  13. Romaniuk A, Lyndin M, Lуndіna Y, Sikora V. еt al. / Changes in the Hematopoietic System and Blood Under the Influence of Heavy Metal Salts Can Be Reduced with Vitamin E. // Turk Patoloji Derg. – 2018.- №34(1). -Р. 73-81.
  14. Smiyan O. I. et al. Macro- and microelements determination in children with rotavirus infection // Zaporozhye Medical Journal. – 2018.- № 20 (3).- Р. 371–374.
  15. Tarantino G., Brilli E., Giordano G.,Torelli A. Innovative oral iron supplement (sucrosomial iron) is able to downregulate hepsidin release during inflammation: in vitro study // Blood – 2015.- №126.- Р. 4563–5.
  16. Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, et al. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism // Nat Genet.-2014. - № 46. - Р. 678-684.
  17. Park S., Jung C. W., Kim K. et al. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients // Oncotarget. – 2015. - № 6(40). - Р. 42803–12.
  18. Мостовой Ю. М., Слепченко Н. С. Хроническое обструктивное заболевания легких и сердце: достижения и вопросы сегодняшнего дня // Пульмонологический журнал. – 2018.- № 4.- С. 56-61.
  19. Andreas S, Anker SD, Scanlon PD, Somers VK. Neurohumoral activation as a link to systemic manifestations of chronic lung disease // Chest. – 2005.- №28(5). -Р. 3618-24.
  20. Тодорико Л. Д. Формирование системных проявлений и определении предикторов прогрессирования при хроническом обструктивном заболевании легких по результатам факторного анализа // Пульмонологический журнал. – 2019.- № 1.- С. 49-54 [Todoriko L. D. Formation of systemic manifestations and determination of predictors of progression in chronic obstructive pulmonary disease based on the results of factor analysis // Pulmonological Journal. – 2019. - No. 1.- P. 49-54].
  21. Barba R. et al Anemia in chronic obstructive pulmonary disease: a readmission prognosis factor // Current Medical Research and Opinion. – 2012. -Vol. 28., №4 P. -617–622
  22. Silverberg D. S. et al. Anemia and iron deficiency in COPD patients: prevalence and the effects of correction of the anemia with erythropoiesis stimulating agents and intravenous iron // BMC Pulmonary Medicine. – 2014.- Vol. 14, № 1.- Р. 24.
  23. Ступницкая Г.И., Власик Л., Сухолотюк А. Особенности организации первичной медико-санитарной помощи больным, страдающим хронической обструктивной болезнью легких совместно с ишемической болезнью сердца. Wiad Lek. – 2017. № 70. -P. 466-469 [Stupnitskaya G.I., Vlasik L., Sukholotyuk A. Features of the organization of primary health care for patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease together with coronary heart disease. Wiad Lek. – 2017. № 70. -P. 466-469].
  24. Rodríguez-Mañero M, López-Pardo E, Cordero A, Ruano-Ravina A, et al. A prospective study of the clinical outcomes and prognosis associated with comorbid COPD in the atrial fibrillation population // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. – 2019. №14. -Р. 371–80.
  25. Najafinobar N, Venkatesan S, von Sydow L, Klarqvist M, et al. ToF-SIMS mediated analysis of human lung tissue reveals increased iron deposition in COPD (GOLD IV) patients // Sci Rep. – 2019. -№9(1). -Р.10060.
  26. Xiong W, Xu M, Pudasaini B, Guo X, Liu J. The influence of anemia on one-year exacerbation rate of patients with COPD-PH // BMC Pulm Med. – 2018. -№18.- Р.143.
  27. Hillas G, Perlikos F, Tsiligianni I, Tzanakis N: Managing comorbidities in COPD // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. – 2015. -№ 10. -Р. 95-109.
  28. Guo J, Zheng C, Xiao Q, et al.: Impact of anaemia on lung function and exercise capacity in patients with stable severe chronic obstructive pulmonary disease // BMJ Open. – 2015.- № 5(10).- Р. e008295
  29. Alvarez-Hernández X., Felstein M.V., Brock J. H. The relationship between iron release, ferritin synthesis and intracellular iron distribution in mouse peritoneal macrophages. Evidence for a reduced level of metabolically available iron in elicited macrophages // Biochimica Et Biophysica Acta 155(BBA) – Molecular Cell Research.- 1986. - Vol. 886, № 2. - P. 214–222.
  30. Tilg H., Herbert T., Hanno U., Arthur K., et al. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation // The Journal of Immunology. - 2012. -Vol. 169, №4.- P. 2204–2209.
  31. Aeberli I., Hurrell R. F., Zimmermann M. B. Overweight children have higher circulating hepcidin concentrations and lower iron status but have dietary iron intakes and bioavailability comparable with normal weight children // International Journal of Obesity. – 2009. - Vol. 33, №10. - P. 1111–1117.
  32. Ковчун А. В., Кмита В. В., Приступа Л. Н. Клинико-функциональная характеристика больных хроническим обструктивным заболеванием легких в зависимости от показателей красного ростка крови и содержания растворимых трансферриновых рецепторов // Львовский клинический вестник. – 2018. - № 4 (24).- С.33-38 [Kovchun A.V., Kmita V. V., Paroxysm L. N. Clinical and functional characteristics of patients with chronic obstructive pulmonary disease depending on the indicators of red blood germ and the content of soluble transferrin receptors // Lviv Clinical Bulletin. – 2018. - № 4 (24).- P.33-38].
  33. Ergаn B, Ergün R. Impаct of аnemiа on short-term survivаl in severe COPD exаcerbаtions: а cohort study // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2016. -№ 11. - Р. 1775-83.
  34. Boutou А, Kаrrаr S, Hopkinson N, et аl. Аnemiа аnd survivаl in chronic obstructive pulmonаry diseаse: а dichotomous rаther thаn а continuous predictor // Respirаtion. – 2013. - № 85. - Р. 126–131.
  35. Гендерные аспекты клиники и лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и анемией : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.01.04 / Ульянова Марина Ильинична;. - Воронеж, 2016. - 23 с. [Gender aspects of the clinic and treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and anemia : abstract of the dissertation of the Candidate of Medical Sciences : 14.01.04 / Ulyanova Marina Ilyinichna;. - Voronezh, 2016. - 23 р.].

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies