ANALYSIS OF MATERNAL RISK FACTORS FOR PREMATURE BIRTH IN NEWBORN WITH VERY LOW AND EXTREMELY LOW BODY WEIGHT

Full Text

Актуальность. Преждевременные роды являются основной причиной значительного увеличения неонатальной заболеваемости, смертности и отдаленных осложнений (недоношенные наиболее привержены к различным респираторным заболеваниям, гипертонии, развитию сахарного диабета 2 типа и т.д.) [2]. В настоящее время уже накоплено достаточное количество знаний об основных этиологических факторах, индуцирующих преждевременные роды (воспаление и течение инфекционного процесса, кровотечение, маточно-плацентарная ишемия, иммунологически опосредованные патологические процессы, преждевременный разрыв плодных оболочек, предлежание плаценты, отслойка нормально расположенной плаценты, симптомы материнской депрессии, ранее указанные преждевременные роды в анамнезе, заболевания легких, тяжелая работа во время беременности, многоплодная беременность, инфекции мочевыводящих путей, мертворождение, выкидыши в анамнезе и многое другое) [2, 3, 5, 6, 9]. Превентивное определение факторов риска развития преждевременных родов позволяет унифицировать и углубить имеющуюся информацию о механизмах их развития, и выделить группу риска среди беременных женщин, которым необходимо более тщательное и прицельное исследование. Использование альтернативных моделей антенатальной помощи, своевременное лечение внутриутробных инфекций, улучшение питания и модификация образа жизни матери, сокращение немедицинских показаний для стимуляции родов или кесарева сечения являются распространенными стратегиями, используемыми для уменьшения преждевременных родов [4, 11].

Цель исследования. Настоящее исследование было проведено для изучения материнских факторов риска преждевременных родов новорожденных с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) с особым акцентом на выявление состояний и заболеваний, влияющих на срок гестации и массу тела внутри данных групп.

Материал и методы исследования.  В данном ретроспективном исследовании приняли участие 774 женщины, роды которых осуществлялись на базе Воронежской областной клинической больницы №1 «Перинатальный центр» г. Воронежа с 2011 по 2019 гг. Критерием включения были согласие женщины на участие в исследовании, масса тела при рождении ребенка от 500 до 1500 грамм. Все исследуемые женщины были разделены на три группы, в зависимости от массы тела детей при рождении: I группа (n = 208) - масса тела до 1000 гр., II группа (n = 207) – масса тела от 1000 до 1250 гр., III группа (n = 359) - масса тела от 1250 до 1500 гр. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко. Вероятные факторы риска преждевременных родов, такие как соматический и акушерско-гинекологический анамнез матери, особенности течения текущей беременности, а также полный медицинский профиль ребенка (включающий антропометрические показатели при рождении и на момент выписки, проводимые реанимационные мероприятия, клинический статус исследуемых детей) были собраны с использование акушерский историй болезни и истории болезни новорожденного с помощью заранее разработанного контрольного списка (37 позиций исследования). Все данные были оцифрованы и проанализированы в Microsoft Excel для Microsoft MSO 365. Для выявления факторов, влияющих на срок гестации и массу тела, был применен многофакторный дисперсионный анализ, где для определения значимых факторов (p<0,05) использовался критерий Манна-Уитни с указанием соответствующих статистик.

Результаты и обсуждение. Исследовано 778 детей со сроком гестации от 23 до 37 недель (29,4±2,3 нед), с массой при рождении от 500 до 1500 г (1183,4±240,3 г) (табл. 1), длина тела при рождении от 28 до 48 см (38,7±3,3), окружность головы от 20 до 36 см (26,7±2,1 см), окружность груда от 17 до 32 см (24,1±2,1 см), среди них - 357 мальчиков (45,9%).

Таблица – Статисические параметры срока гестацции и массы тела при рождении

Статистический параметр	Срок гестации	Масса тела	z-оценка массы тела
Среднее	29,4	1183	-1,45
Медиана	29,0	1200	-1,21
Минимальное знач.	23,0	500	-7,54
Максимальное знач.	37,0	1500	4,66
25- процентиль	28,0	980	-2,44
75-й процентиль	31,0	1400	-0,33
Стандартное  отклонение	2,3	240	1,69

С целью выявления факторов, влияющих на срок гестации и массу тела, применен многофакторный дисперсионный анализ. Поскольку распределение исследуемых показателей (срок гестации и масса тела) отличалось от нормального (критерий согласия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лилиефорс, p<0.01), то для определения значимых факторов (p<0,05) использовали критерий Манна-Уитни с указанием соответствующих статистик. В исследуемой выборке нами были оценены следующие факторы: ожирение (13,4%); хронические заболевания ЖКТ (холецистит, гастрит – 12,1%); хронические заболевания дыхательной системы (БА- 7,9%); хронические инфекционные заболевания МПС (22.8%); Luis/ИППП (5%); гепатит В,С, ВИЧ (2,5%); варикозная болезнь (3,9%); пороки сердца (2,2%); ВСД (36,6%); ГБ (8,2%); СД+ГСД (3,5%); хронические заболевания щитовидной железы (6,6%); хориоамнионит (8,4%); первичное бесплодие (10,6%); эрозия шейки матки (11,2%); эндометриоз (3,7%); ЭКО/индуцированные роды (9%); ХВГП (97%); ХФПН (98,3%); наличие инфекционных заболеваний во время беременности (32,4%); угроза прерывания беременности (75%); токсикоз (12,1%); гестоз (48,3%); отслойка плаценты (13,3%), острая гипоксия плода (44,3%); ИЦН (17%); нефропатия (13,8%); анемия (22,1%); маловодие (14,8%); многоводие (6,4%); прибавка веса (7,5%); проведение кесарева сечения (73,8%); многоплодная беременность (24,5%); преэклампсия (20,1%); быстрые роды (5,2%); аномалия родовой деятельности (слабость, дискордантность – 8,2%); патология пуповины (8,9%); раннее излитие околоплодных вод (27,9%); длительный безводный промежуток (17,9%); измененные околоплодные воды (18,8%).

Несмотря на распространенность вышеперечисленных состояний как среди беременных женщин в популяции, так и в нашем исследовании, многофакторный дисперсионный анализ не выявил различий по массе тела или сроку гестации внутри исследуемых групп у матерей, имеющих данный отягощенный соматический анамнез. Однако при оценке каждого критерия по отдельности было выявлено, что на срок гестации оказывает влияние 14 из 37 исследованных факторов, на массу тела 7 из 37. При этом только 3 из них (наличие хориоамнионита, острой гипоксии плода, отслойки нормально расположенной плаценты) – совместные. Проведенный регрессионный анализ срока гестации показал, что из этих параметров, только 9 имеют значимые регрессионные коэффициенты (ВСД, гестоз и преэклампсия – не значимы) с постоянным параметром 28 недель. Процент объясненной дисперсии модели составляет 11,6 %. Значимые регрессионные коэффициенты имеют следующие оцениваемые группы: хориоамнионит (р=0,005), ХВГП (р=0,027), отслойка плаценты (р=0,00078), острая гипоксия плода (р=0,0009), ИЦН (Истмико-цервикальная недостаточность) (р=0,004), проведение кесарева сечения (0,025), острая гипоксия плода (р=0,0298), отслойка плаценты (р=0,000014), быстрые роды (р=0,037).  Для регрессионной модели срока гестации из трех совместных факторов процент объясненной дисперсии 4,3%. Уточнение модели с включением коррелирующих со сроком гестации факторов, повышает процент объясненной дисперсии до 12,6%. В этой модели значимые коэффициенты имеют следующие параметры – хорионамнионит (р=0,007), выкидыш (р=0,005), отслойка нормально расположенной плаценты (р=0,002), острая гипоксия плода (р=0.0019), ИЦН (р=0,0079).

Проведенный регрессионный анализ массы тела при рождении показал, что из этих параметров, только 4 имеют значимые регрессионные коэффициенты (ГБ, хорионамнионит, отслойка – не значимы) с постоянным параметром 1198,5 грамм и процент объясненной дисперсии модели составляет 4,7 %. Для регрессионной модели массы тела при рождении из трех совместных факторов процент объясненной дисперсии 1,4%. Значимые регрессионные коэффициенты имеют следующие оцениваемые группы: анемия (р=0,0057), маловодие (р=0,0144), многоплодная беременность (р=0,0096), острая гипоксия плода (0,0295). Для модели с включением критерия оценки «выкидыш», имеющего значимую корреляцию, процент объясненной дисперсии 5,4%.

Для z-оценки массы тела количество значимых факторов также 14, но количество совместных со сроком гестации факторов изменилось, значимыми будут такие критерии как гестоз, отслойка нормально расположенной плаценты, острая гипоксия плода, ИЦН, самостоятельные роды, преэклампсия, быстрые роды, патология пуповины, раннее излитие околоплодных вод. Отмечается небольшая значимая корреляция с беременностью (R Спирмена = 0,085) и родами (R Спирмена =0,079). Процент объясненной дисперсии составил 15,7%. Значимые коэффициент дают следующие факторы: острая гипоксии плода, анемия, маловодие, самостоятельные роды/кесарево сечение, отслойка нормально расположенной плаценты, быстрые роды, патология пуповины. Учитывая, что z-оценка массы в норме 0, а в данной выборке она -0,73, то можно сделать вывод, что от установленного нормативного значения полученные регрессионные коэффициенты вносят статистически значимый вклад.

Разберем наиболее значимые согласно регрессионным коэффициентам, полученным в нашем исследовании, материнские факторы риска преждевременных родов. Первый из них – материнское ожирение. В настоящее время уже установлено, что повышение синтеза адипокинов и цитокинов жировой ткани, активирует врожденный иммунитет матки во внутриамниотической полости и хориоамниотических оболочках, что может являться одним из ключевых моментов связи материнского ожирения и преждевременных родов [6, 7, 9]. В нашей работе материнское ожирение было зарегистрировано во всех группах исследуемых и варьировало от 11% (в III группе) до 17% (во II группе). Можно смело предположить, что достижение нормальной массы тела и индекса массы тела матери до беременности является фундаментальной целью общественного здравоохранения для получения оптимальных репродуктивных результатов.

Влияние на исходы беременности течения бронхиальной астмы (БА) в настоящее время является одним из дискуссионных вопросов: крупные многоцентровые исследования отмечают повышение частоты развития преждевременных родов от степени выраженности приступных периодов БА у рожениц, в то время как небольшие клинические проспективные когортные исследования, наоборот, не выявляют повышения степени риска рождения недоношенного ребенка [4, 8]. Во всех исследуемых группах нашего исследования на долю БА приходилось не более 10%, при этом матерями отмечено, что во время текущей преждевременной беременности случаи рецидивов и потребности в консультации пульмонолога случались чаще.

Многие ученые считают инфекции мочевыводящих путей (ИМП) еще одним фактором риска развития преждевременных родов, ведь частота их встречаемости у беременных повышается и составляет около 8% всех женщин. В первую очередь это связано с тем, что чужеродный микроорганизм, вызвавший воспалительную реакцию, приводит к повышению тонуса матки и деградации хориоамнионической оболочки [1, 5, 8, 10]. В нашей работе ИМП была довольно распространенным диагнозом: в I и III группах – у 22% женщин, во II группе – у 25% женщин.

Еще одной причиной развития преждевременных родов может стать развитие гипергликемии и гестационного сахарного диабета. Согласно данным Международной диабетической федерации, осложняется гипергликемией 16% всех родов, из которых более чем в 86% случаев это связано с развитием гестационного сахарного диабета [7]. В проведенном исследовании на долю этих состояний приходилось всего лишь 3% (в I и III группах) – 5 % (во II группе).

Еще одним фактором, неблагоприятно влияющим на исходы беременности, является артериальная гипертензия (АГ). Развитие АГ способствует повреждению сосудов плаценты, что индуцирует активацию окситоциновых рецепторов и снижение маточно-плацентарного кровотока, что может привести к преждевременному родоразрешению и развитию задержки внутриутробного развития плода [7, 9]. В нашей работе частота АГ варьировала в пределах 7-10%, при этом не менее, чем в половине случаев повышение артериального давления служило причиной госпитализации в стационар. При проведении многофакторного дисперсионного анализа по данному показателю были выявлены статистически значимые различия: наличие артериальной гипертензии у матери связано с более низкой массой тела ребенка при рождении (Mann-Whitney U=18968, p=0.046), т.е. медиана ниже в группе с ГБ, по сроку гестации различий нет. Данную взаимосвязь можно объяснить тем, что преэклампсия – являющаяся угрожающим состоянием и нередко требующим экстренного родоразрешения без возможности пролонгировать беременность, также считается одной из клинических форм гипертензивных расстройств.

Наиболее частым предшественников преждевременных родов является хориоамнионит (гистологически верифицируется в 94% случаев) [1, 7, 9, 12]. В нашем исследовании про проведении многофакторного дисперсионного анализа по данному показателю также выявлены статистически значимые различия при наличии и отсутствии хориоамнионита, который был достоверно связан не только с более низкой массой тела (p=0,032), но и сроком гестации (p =0,0012). Уже имеются новые данные, указывающие на то, что генерализованная воспалительная реакция у беременных женщин может предрасполагать к преждевременным родам с преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) или без него и преэклампсией. В нашем исследовании преэклампсия отмечалась в 47% случаев в I и III группах, в 49% случаев – во II группе, однако достоверной статистической разницы между исследуемыми группами выявлено не было. Однако были отмечены статистически значимые различия срока гестации при наличии и отсутствии раннего излития околоплодных вод (U=48421, p=0,001).

Еще одним распространенным патологическим состоянием в жизни плода является кислородная недостаточность/гипоксия. Длительно ремитирующая кислородная депривация плода является одним из ведущих патогенетических звеньев в этиологии задержки внутриутробного развития ребенка [5, 7, 9]. В рамках нашего исследования она было документально подтверждена не менее чем в 96% случаев в каждой из трех исследуемых групп. Выявлены статистически значимые различия срока гестации тела при наличии и отсутствии данного состояния, где срок гестации, в среднем, выше у матерей, имеющих хроническая внутриутробную гипоксию плода (ХВГП) (p=0,04). Такая зависимость объясняется многоэтапной возможностью плода адаптироваться к хронической гипоксии за счет увеличения кровоснабжения головного мозга, миокарда, верхней части тела и снижения перфузии почек, желудочно-кишечного тракта и нижних конечностей. Все это позволяет преимущественно доставлять питательные вещества и кислород к наиболее жизненно важным органам, тем самым давая возможность организму пролонгировать беременность в течение нескольких недель. В противовес ХВГП идет острая гипоксия плода (ОВГП), при которой адаптационные возможности организма не способны быстро включиться в механизмы саморегуляции, что влечет за собой резкое ухудшение состояния по данным КТГ и необходимость в проведении экстренного кесарева сечения, что подтверждается и нашим анализом, где ОВГП достоверно связана с более низким сроком гестации (p=0,012) и массой тела (p=0,019).

Еще одной немаловажной причиной, приводящей к увеличению частоты развития преждевременных родов является наличие в анамнезе у женщины абортов. В настоящее время уже установлено, что они напрямую влияют на последующую фертильность, частоту встречаемости внематочных беременностей. Последние проведенные исследования в своих выводах все больше склоняются к тому, что риск преждевременных родов достоверно выше у женщин, которые перенесли искусственный аборт [5, 7, 9]. В нашем исследовании не менее чем у 21% женщин в каждой из групп отмечалось наличие искусственного прерывания беременности в анамнезе, при этом 2/3 абортов были проведены по медицинским показаниям. Помимо этого, многочисленные исследования также отмечают взаимосвязь между частотой встречаемости преждевременных родов и наличием в анамнезе у женщины трех и более выкидышей. Анализ акушерских историй болезней матерей, дети которых приняли участие в исследовании, показал, что на долю выкидышей в каждой из групп приходилось не менее 14%, а самое большое число было продемонстрировано в I группе, - 21% случаев.

Наличие у материи активно или вяло текущего инфекционного процесса во время беременности также увеличивает риск развития преждевременных родов. Течение инфекционного процесса, помимо поражения материнского организма, может передаваться развивающему плоду внутриутробно и проводить к развитию различного рода неблагоприятных последствий (например, задержке развития плода, мертворождению, врожденным порокам развития, рождению ребенка раньше срока) [1, 2, 5, 7, 8]. Инфекционные заболевания во время настоящей беременности являлись довольно распространенным состоянием и среди всех исследуемых групп: I и III группы – 34% женщин, II группа – 28% женщин. При проведении многофакторного дисперсионного анализа по данному показателю не было выявлено статистически значимых различий внутри групп по сроку гестации (p=0,81) или массе тела (p=0,6).

Оценивая отеки беременных, а также гипертензионный синдром, ассоцированный с отеками, отмечено, что при данных состояниях срок гестации достоверно выше внутри каждой из групп (p=0,03 и p=0,0001). Данную взаимосвязь можно легко объяснить тем фактом, что при нормальной беременности общее количество воды в организме увеличивается на 6–8 литров, не менее половины из которой приходится на внеклеточную часть. Отеки, которые, согласно статистике, возникают у 8 из 10 женщин, чаще всего являются доброкачественными и решаются консервативными подходами в акушерской практике.

Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН)– неспособность шейки матки удерживать плод при отсутствии сокращений матки или родов вследствие функционального или структурного дефекта. ИЦН редко является отдельной и четко определенной клинической единицей, а является лишь частью большого и более сложного синдрома спонтанных преждевременных родов [1, 4, 5, 9]. Эпидемиологические исследования предполагают приблизительную частоту 0,5% в общей акушерской популяции и 8% у женщин с преждевременными родами чаще всего в середине-конце II триместра в анамнезе. Данная эпидемиологическая закономерность подтверждается и нашим анализом, где срок гестации при ИЦН внутри групп достоверно выше (p=0,006), что объясняется совершенствованием подходов к постановке циркляжа, пролонгирующего беременность. Выявлены статистически значимые различия срока гестации при наличии и отсутствии ИЦН (U=36070, p=0,006), в среднем ИЦН с выше. По массе тела различий – нет. Внутригрупповая корреляция срока гестации и массы тела в группе без ИЦН 0,53, с ИЦН выше - 0,67, различия стат. значимы (p=0.046)

Амниотическая жидкость отвечает за поддержание оптимальной среды для роста и развития плода, а в дополнение к другим своим функциям также обладает антимикробным свойством, которое способствует защите амниотической полости от микробной инвазии. Женщины с маловодием подвержены более высокому риску экстренного кесарева сечения из-за интранатальных аномалий сердечного ритма плода, возникающих в результате сдавления пуповины [5, 9]. При проведении анализа выявлены статистически значимые различия массы тела при наличии маловодия: данное состояние достоверно связано с более низкой массой тела внутри трех групп (p=0,02), что, зачастую связано с экстренным кесаревым сечением ввиду непосредственной угрозы жизни плода.

Отслойка плаценты является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности, которая колеблется от 2% до 67% в зависимости от таких факторов, как срок беременности, масса плода и степень преждевременного отделения плаценты. В нескольких исследованиях сообщалось, что отслойка плаценты связана с низкой массой тела при рождении, преждевременными родами и задержкой внутриутробного развития [9]. Наш многофакторный дисперсионный анализ подтвердил вышесказанное, где отслойка плаценты внутри групп была достоверно связана с более низкой массой тела (p=0,05) и сроком гестации (p=0,000001).

Выводы. Наши результаты подтверждают данные мировой литературы, еще раз подчеркивая многофакторность причин, приводящих к преждевременным родам. Кроме того, была обнаружена достоверная связь между отдельными особенностями соматического или акушерского анамнеза матери, течения текущей беременности, которые могут изолированно влиять как на срок гестации, так и на массу тела при рождении уже внутри групп детей с массой тела от 500 до 1500 грамм.

About the authors

Natalya v Korotaeva

к.м.н., доцент кафедры неонатологии и педиатрии Воронежского государственного медицинского университета им. Н. Н. Бурденко, врач-неонатолог отделения патологии новорожденных и недоношенных детей Воронежской областной клинической больницы №1 «Перинатальный центр»

Author for correspondence.
Email: korotaeva.nv@mail.ru

к.м.н., доцент кафедры неонатологии и педиатрии Воронежского государственного медицинского университета им. Н. Н. Бурденко, врач-неонатолог отделения патологии новорожденных и недоношенных детей Воронежской областной клинической больницы №1 «Перинатальный центр»

Russian Federation

References